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國內(nèi)新發(fā)現(xiàn)對(duì)抗炎癥風(fēng)暴和自身免疫性疾病的新型小分子抑制劑
近日，華中科技大學(xué)同濟(jì)藥學(xué)院李華教授、張勇慧教授、周宜榮副教授和沈陽藥科大學(xué)無涯創(chuàng)新學(xué)院陳麗霞教授在藥物化學(xué)頂級(jí)期刊Journal of Medicinal Chemistry（IF=6.205）發(fā)表了題為“Discovery of an Orally Active Small Molecule TNF-α Inhibitor”的研究文章，發(fā)現(xiàn)了一種新型高效低毒、可口服的TNF-α小分子抑制劑芐吡呤（benpyrine），可用于治療TNF-α介導(dǎo)的炎癥風(fēng)暴和自身免疫性疾病。
TNF-α主要由活化的巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞分泌，在炎癥反應(yīng)和自身免疫性疾病中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，例如敗血癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、銀屑病、多發(fā)性硬化癥和克羅恩病等。目前上市藥物中的TNF-α抑制劑多是單克隆抗體或融合蛋白，如阿達(dá)木單抗和依那西普，在自身免疫性疾病的治療中具有較好的效果，但其穩(wěn)定性較差、價(jià)格昂貴以及較為嚴(yán)重的副作用，在一定程度上限制了其廣泛的應(yīng)用。即使如此，藥王“修美樂”，即阿達(dá)木單抗，仍然連續(xù)7年位居全球暢銷藥物榜首，2018年全球銷售額高達(dá)204.85億美元，衛(wèi)冕冠軍。
對(duì)于TNF-α這個(gè)靶點(diǎn)，小分子抑制劑極其缺乏；據(jù)估計(jì)，全球大約有5~8%的人口受到自身免疫性疾病的威脅，逐年上升的致殘率與死亡率亦提示自身免疫性疾病的診斷與治療正面臨著巨大挑戰(zhàn)。而小分子抑制劑和單克隆抗體相比，在降低費(fèi)用和方便給藥途徑等方面有很大優(yōu)勢，因此，TNF-α小分子抑制劑的市場潛力巨大。
目前尚未有上市的TNF-α小分子抑制劑，已知報(bào)道的包括聚砜化萘脲蘇拉明類似物和吲哚連色酮衍生物SPD304等，由于其療效低、選擇性差且不良反應(yīng)嚴(yán)重，不適合進(jìn)一步開發(fā)用于抗TNF-α治療。因此尋找高效低毒的TNF-α小分子抑制劑具有廣闊的市場前景和社會(huì)意義。
該研究以TNF-α二聚體與SPD304的共結(jié)晶結(jié)構(gòu)為模板，對(duì)ZINC數(shù)據(jù)庫中含有600多萬個(gè)化合物的先導(dǎo)化合物庫進(jìn)行虛擬篩選，并結(jié)合TNF-α誘導(dǎo)的L929細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)一個(gè)有效化合物芐吡呤（benpyrine），對(duì)TNF-α具有劑量依賴性的抑制作用。再利用微量熱泳動(dòng)（MST）技術(shù)、ELISA、DARTS和CETSA等實(shí)驗(yàn)表明芐吡呤能夠直接結(jié)合TNF-α，阻斷其與受體TNFR的結(jié)合；通過分子對(duì)接和氨基酸突變分析，并結(jié)合MST和L929細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)TNF-α的57位亮氨酸和59位苯丙氨酸是芐吡呤結(jié)合的關(guān)鍵氨基酸，為后續(xù)化合物優(yōu)化提供了依據(jù)；利用RAW264.7巨噬細(xì)胞進(jìn)行NF-κB炎癥通路分析，進(jìn)一步證明芐吡呤能夠抑制TNF-α或脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的IκBα磷酸化和NF-κB/p65的核轉(zhuǎn)位，從而阻斷NF-κB通路激活，且對(duì)細(xì)胞無明顯毒性。
進(jìn)一步研究表明，芐吡呤對(duì)小鼠的半數(shù)致死量LD50大于2000mg/kg，為低毒性化合物。芐吡呤對(duì)小鼠灌胃給藥對(duì)膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎（CIA）和咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病有良好的治療作用，顯著緩解其癥狀，且無明顯不良反應(yīng)。
值得一提的是，芐吡呤對(duì)脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的小鼠膿血癥模型具有良好的治療效果，大大降低其死亡率，研究結(jié)果顯示芐吡呤能夠緩解TNF-α誘導(dǎo)的炎癥風(fēng)暴，從而減輕急性肝損傷和肺損傷。眾所周知，在本次新冠疫情中，炎癥風(fēng)暴也是引起許多患者死亡的重要原因。新冠病毒感染人體后，肺部免疫細(xì)胞過度活化，產(chǎn)生大量炎癥因子，如IL-6、TNF-α、IFN-γ等，通過正反饋循環(huán)的機(jī)制形成炎癥風(fēng)暴。大量的免疫細(xì)胞和組織液聚集在肺部，會(huì)阻塞肺泡與毛細(xì)血管間的氣體交換，導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征。芐吡呤對(duì)TNF-α的直接抑制作用提示其可能可以用于新冠肺炎的治療，而阿達(dá)木單抗目前也確實(shí)正在進(jìn)行新冠肺炎的臨床治療研究。
該研究成果目前在線發(fā)表在雜志Journal of Medicinal Chemistry
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