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以念珠菌、曲霉為代表的真菌感染致死率高，據(jù)估計(jì)每年危及生命的真菌感染1300萬人、死亡200萬人，AIDS每年120萬死亡患者中直接因真菌感染死亡者57.7萬。這與其擁有復(fù)雜的毒力因子、復(fù)雜的致病機(jī)制有關(guān)。深入了解其引起致死性感染的關(guān)鍵機(jī)制，是發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)、設(shè)計(jì)新作用機(jī)制抗真菌藥物的基礎(chǔ)。

2021年10月15日，暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院張宏課題組在Nature Communications發(fā)表了題為《The δ subunit of F1Fo-ATP synthase is required for pathogenicity of Candida albicans 》的研究論文（李水秀、趙亞婧、張藝山博士為共同第一作者）。該研究以能量代謝為突破口，發(fā)現(xiàn)F1Fo-ATP合酶δ亞基在以白念珠菌為代表的致死性真菌感染中的關(guān)鍵作用，同時(shí)揭示它是一個(gè)有潛力的全新藥物靶點(diǎn)。

該研究通過血流感染小鼠模型，發(fā)現(xiàn)δ亞基缺失后超致死量的白念珠菌感染小鼠生存率為100%，器官載菌量為0，病理學(xué)檢查無異常，未見組織損傷、菌絲、假菌絲、孢子，肝腎功能正常。通過MicroPET/CT結(jié)合放射免疫γ計(jì)數(shù)監(jiān)測小鼠感染后全身各組織、各器官的動態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)δ亞基缺失菌體無法引起小鼠各組織、器官的炎癥反應(yīng)。說明δ亞基在白念珠菌致死性感染中起關(guān)鍵作用（圖1）。

圖1 白念珠菌經(jīng)血液感染小鼠時(shí)的致病性

有趣的是，通過體外和模擬體內(nèi)環(huán)境實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)δ亞基缺失后并未影響細(xì)胞內(nèi)ATP水平，亦未明顯影響菌細(xì)胞生長繁殖。然而，通過對白念珠菌菌絲形成、黏附、生物膜形成等主要毒力因子表型、轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)水平，以及主要調(diào)控信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、代謝產(chǎn)物以及其上游催化酶的影響等研究，發(fā)現(xiàn)δ亞基缺失會干擾PFK1磷酸化，改變其構(gòu)象而降低酶活性，降低下游FBP水平，抑制Ras依賴/非依賴cAMP-PKA通路，從而抑制主要毒力因子產(chǎn)生這一新途徑，終止其致死性感染（圖2）。

圖2  δ亞基缺失后無法導(dǎo)致致死性感染機(jī)制示意圖

通過同源模建設(shè)計(jì)的靶向δ亞基小分子化合物S1在體外可有效抑制白念珠菌生長和主要毒力因子產(chǎn)生，且能將感染小鼠生存率由0提高至60%，器官載菌量顯著降低，病理檢查無異常。說明S1能有效防止小鼠死于系統(tǒng)性念珠菌感染（圖3），是一種有前景的先導(dǎo)化合物。

圖3  S1和δ亞基的結(jié)合模式

綜上，該研究明確了δ亞基在白念珠菌為代表的致死性真菌感染中的關(guān)鍵作用，揭示了其調(diào)控白念珠菌毒力表型的主要機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了毒力調(diào)控信號通路中一個(gè)新分子FBP。同時(shí)，還篩選出一個(gè)新的藥物前體。

該工作得到國家自然科學(xué)基金和中國博士后基金等項(xiàng)目的資助。