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揭開tyrosine-decahydrofluorene類PKS-NRPS化合物中[6.5.6]三碳
植物內(nèi)生真菌是多種活性聚酮-非核糖體肽（PKS-NRPS）雜合型次級(jí)代謝產(chǎn)物的重要來(lái)源。Tyrosine-decahydrofluorene類結(jié)構(gòu)由[6.5.6]稠合的三碳環(huán)與13元對(duì)環(huán)芳醚形成，是目前發(fā)現(xiàn)較少且結(jié)構(gòu)復(fù)雜的一類PKS-NRPS雜合型化合物。該類化合物具有顯著的抗腫瘤、抗菌、抗結(jié)核等藥理作用，藥用開發(fā)潛力較大，其獨(dú)特的多環(huán)PKS-NRPS代謝物生物合成機(jī)制更引起了廣泛關(guān)注。
中國(guó)科學(xué)院微生物研究所尹文兵研究員與《藥學(xué)學(xué)報(bào)》英文刊副主編、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所陳士林研究員、孫奕研究員的合作科研團(tuán)隊(duì)，近期從藥用植物木欖的內(nèi)生真菌Xenoacremonium sinensis ML-31的發(fā)酵產(chǎn)物中，分離鑒定了3個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的tyrosine-decahydrofluorene類化合物xenoacremones A−C（1−3），并通過(guò)對(duì)目的基因在野生菌株中敲除以及構(gòu)巢曲霉中異源表達(dá)相結(jié)合的策略，首次鑒定了該類化合物中三碳環(huán)形成的含有環(huán)己烷結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵中間體，闡明了其生物合成途徑。研究人員首先建立野生菌株（X. sinensis ML-31）的遺傳表達(dá)體系和敲除片段的同源重組，對(duì)預(yù)測(cè)的目的基因進(jìn)行敲除，采用LC−MS對(duì)突變株的分析后，確認(rèn)了負(fù)責(zé)xenoacremones生物合成的PKS-NRPS基因簇（xen）。將目的基因在構(gòu)巢曲霉中異源表達(dá)，解決了中間代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)復(fù)雜不穩(wěn)定的難題，鑒定了與合成路徑相關(guān)的3個(gè)關(guān)鍵中間體5−7，并推測(cè)出參與結(jié)構(gòu)中[6.5.6]-三碳環(huán)和大環(huán)醚鍵骨架形成的3個(gè)修飾酶基因的功能。在其生物合成途徑中，xen基因簇中的PKS-NRPS雜合酶XenE與烯基還原酶XenG協(xié)同作用形成酪氨酸-非酮骨架4；隨后通過(guò)α/β水解酶（XenA）的作用，形成含有吡咯烷酮結(jié)構(gòu)的中間體5；該中間體在環(huán)化酶XenF作用下，通過(guò)sigma重排反應(yīng)，形成了一個(gè)重要的含有環(huán)己烷結(jié)構(gòu)的中間體6，證明了該中間體在xenoacremones多環(huán)系統(tǒng)形成中的作用。在氧化酶XenD的作用下，形成氧化產(chǎn)物7；隨后XenC作用下，7形成不穩(wěn)定的對(duì)環(huán)環(huán)醚結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)隨后進(jìn)行了自發(fā)的Diels-Alder反應(yīng)，得到最終產(chǎn)物。本研究發(fā)現(xiàn)了關(guān)于tyrosine-decahydrofluorenes類化合物生物合成機(jī)理的相關(guān)信息，拓展了對(duì)[6.5.6]-三碳環(huán)體系的生物合成思路，從而為自然界中酶介導(dǎo)的多級(jí)聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，提供了新的認(rèn)識(shí)。
中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所博士后劉志國(guó)和中國(guó)科學(xué)院微生物研究所副研究員李偉為該文的并列第一作者。尹文兵研究員、陳士林研究員和孫奕研究員為該論文的通訊作者。該研究得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院自選課題等項(xiàng)目的資助，該工作還得到了德國(guó)馬爾堡大學(xué)李書明教授的參與和支持。
Tricarbocyclic core formation of tyrosine-decahydrofluorenes implies a three-enzyme cascade with XenF-mediated sigmatropic rearrangement as a prerequisite
Zhiguo Liu, Wei Li, Peng Zhang, Jie Fan, Fangbo Zhang, Caixia Wang, Shuming Li, Yi Sun*, Shilin Chen*, Wenbing Yin*
Acta Pharm Sin B 2021;11(11):3655-3664
作者簡(jiǎn)介
尹文兵，中國(guó)科學(xué)院微生物研究所，真菌學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，研究員，博導(dǎo)，中科院“百人計(jì)劃”入選者。主要從事真菌次級(jí)代謝產(chǎn)物激活、生物合成及調(diào)控機(jī)制研究，針對(duì)真菌中大量“沉默”活性化合物的寶藏，從基因角度利用全局調(diào)控因子、表觀遺傳調(diào)控及異源表達(dá)等多種激活策略來(lái)開展研究，挖掘并鑒定重要活性化合物，發(fā)現(xiàn)新的藥物先導(dǎo)化合物。近些年在Nature Chem Biol、J Am Chem Soc、Chem Sci、Org Lett、PLoS Pathog、J Biol Chem、Mol Microbiol等國(guó)際重要SCI刊物發(fā)表文章70余篇。作為課題負(fù)責(zé)人主持國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃專項(xiàng)子課題、國(guó)家自然基金面上和國(guó)際合作項(xiàng)目、北京市自然基金和公司企業(yè)橫向合作等多項(xiàng)項(xiàng)目，擔(dān)任中國(guó)菌物學(xué)會(huì)理事，中國(guó)菌物學(xué)會(huì)藥用真菌專業(yè)委員會(huì)主任委員，擔(dān)任國(guó)際期刊Fungal Genetics and Biology和Mycology的副主編，F(xiàn)rontiers in Microbiology的編委，《菌物研究》編委。
孫奕，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所，整合中藥學(xué)中心，研究員。主要從事中藥/藥用植物來(lái)源的內(nèi)生微生物中生物活性次級(jí)代謝產(chǎn)物的基礎(chǔ)研究，運(yùn)用次級(jí)代謝組學(xué)等多組學(xué)方法發(fā)現(xiàn)并優(yōu)化植物內(nèi)生真菌與放線菌來(lái)源的抗腫瘤、抗炎、抗病毒等活性天然先導(dǎo)化合物。此外，還從事內(nèi)源性有毒中藥成分分析等方面的研究。近年來(lái)，在Org Lett、J Nat Prod、Bioorg Chem、RSC adv等期刊上發(fā)表文章50余篇，英文論著1篇，參編中文論著2部。
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