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植物抗癌“新星”——喜樹：孫英寶植物科學畫科普（58)
植物抗癌“新星”——喜樹
作者：孫英寶
喜樹又叫旱蓮木，是藍果樹科喜樹屬的多年生木本植物，也是我國特有的極少種群植物，主要分布于云南、四川、湖南、湖北、 河南、廣西、廣東、江西、江蘇、浙江、福建等省份，樹干高大、樹冠姿態(tài)優(yōu)美，可作庭園綠化樹種。喜樹全身都是寶，其根、枝、皮、葉、果均可入藥，具有抗癌、清熱解毒、殺蟲的功能。
研究報道，從喜樹的果實、根、樹皮中發(fā)現(xiàn)了生物堿、鞣花酸衍生物、苷類和其他成分等 30 多種化合物。喜樹提取物藥理作用主要體現(xiàn)在抗癌、抗病毒和殺蟲滅螺等方面，其藥效成分主要為生物堿類化合物。喜樹中含量最高的生物堿就是喜樹堿及其衍生物。喜樹堿（camptothecin，CPT）是美國化學家沃爾（Monroe E. Wall）和瓦尼（Mansukh C. Wani）在 1966 年首先從喜樹皮中提取分離出來的一種生物堿，通過體外研究發(fā)現(xiàn)它具有抗腫瘤活性。天然喜樹堿水溶性極差，因此早期臨床用喜樹堿的水溶性鈉鹽，遺憾的是喜樹堿開環(huán)形式會產(chǎn)生毒性且抗癌活性差，導致Ⅱ期臨床中斷。
20 世紀 80 年代，研究發(fā)現(xiàn)了喜樹堿作為 DNA 拓撲異構(gòu)酶Ⅰ（TopoⅠ） 抑制劑的新作用機制，再一次引起國內(nèi)外醫(yī)藥界極大的重視，并以 TopoⅠ為分子模型，設(shè)計并合成了一系列新型抗癌藥物。DNA 在細胞內(nèi)往往以超螺旋狀態(tài)存在，TopoⅠ催化同一 DNA 分子不同超螺旋狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)變。Topo Ⅰ是與雙鏈 DNA 解旋和再連接有關(guān)的酶，它的作用是暫時切斷一條 DNA 鏈，形成 Topo I-DNA 共價復合體而使超螺旋 DNA 松弛化，然后再將切斷的單鏈 DNA 連接起來，不需要任何輔助因子。喜樹堿及其衍生物能和 Topo Ⅰ-DNA 共價復合體形成穩(wěn)定的結(jié)合體，抑制 TopoⅠ解旋和再連接功能，導致 DNA 不可逆性斷裂，啟動細胞周期阻滯和凋亡信號，從而起到抑制腫瘤的效果。
喜樹堿這種獨特的抗癌機制為其研究提供了新的突破口，被譽為 20 世紀 90 年代抗癌藥物的三大發(fā)現(xiàn)之一。通過對喜樹堿的結(jié)構(gòu)修飾，降低喜樹堿的毒性，維持它的抗腫瘤活性，是近年來醫(yī)藥工作者特別是腫瘤研究者廣泛關(guān)注的熱點之一。繼紫杉醇之后，喜樹堿衍生物已成為另一種抗癌藥物，受到了極大的關(guān)注。喜樹堿的發(fā)展歷程是偶然而又曲折的，是人類探索植物藥用寶庫的一個縮影。我國西南部省份盛產(chǎn)富含喜樹堿的植物；癌癥是導致我國死亡率第一的大疾病，因此開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新喜樹堿衍生物抗癌藥物，不僅是重大疾病治療的需要，也有利于西部農(nóng)業(yè)資源產(chǎn)業(yè)化開發(fā)。
喜樹（戴越繪圖）
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