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微生物在長期的進(jìn)化和與自然互作過程中產(chǎn)生結(jié)構(gòu)多樣化的天然產(chǎn)物，廣泛應(yīng)用于衛(wèi)生、醫(yī)藥和農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域。在后基因組時代，基因組大數(shù)據(jù)揭示，微生物基因組中超過95%的次級代謝產(chǎn)物由于“沉默”未被開發(fā)，暗示其有巨大的應(yīng)用潛力。

黃酮是一類主要由植物產(chǎn)生的多酚類化合物，在工業(yè)、食品和制藥行業(yè)廣泛應(yīng)用。柚皮素作為一種平臺化合物，是合成黃酮類化合物的關(guān)鍵步驟。在植物和細(xì)菌中，以對香豆酸（p-CA）為前體，經(jīng)對香豆酰輔酶A連接酶（4CL）和III型聚酮合酶查爾酮合酶（CHS）催化生成柚皮素查爾酮，然后在查爾酮異構(gòu)酶催化或pH改變自發(fā)異構(gòu)化生成柚皮素。值得一提的是，真菌中有報道黃酮類化合物的產(chǎn)生，但其合成酶和途徑鮮有報道。

近期，尹文兵研究組利用靶向基因組挖掘策略從植物內(nèi)生真菌中發(fā)現(xiàn)一個不同于常規(guī)途徑黃酮柚皮素合成酶。該酶具有獨特結(jié)構(gòu)域組成（A-T-KS-AT-DH-KR-ACP-TE），是一個NPRS-PKS雜合酶，鑒定為FnsA。通過異源表達(dá)、底物飼喂實驗和體外酶促反應(yīng)，證實了FnsA以游離的芳香酸（對香豆酸和對羥基苯甲酸）為底物，直接催化形成柚皮素。FnsA KS結(jié)構(gòu)域系統(tǒng)進(jìn)化分析結(jié)果表明FnsAPKS屬于I型PKS，不同于傳統(tǒng)的III型PKS（CHS）。

鑒于FnsA催化柚皮素合成的新穎性，作者利用fnsA一個酶在釀酒酵母合成柚皮素，并在此基礎(chǔ)上從頭構(gòu)建了植物黃酮異鼠李素和金合歡素的生物合成途徑。綜上，該研究證實了FnsA是一種新型的真菌柚皮素合酶，不同于傳統(tǒng)的柚皮素合成途徑，F(xiàn)nsA能催化對香豆酸或?qū)αu基苯甲酸直接合成柚皮素。通過工程fnsA成功從頭合成植物黃酮異鼠李素和金合歡素，為微生物高效生產(chǎn)黃酮類化合物提供新策略。

相關(guān)研究成果發(fā)表在國際權(quán)威期刊Nature Communications，題為“A fungal NRPS-PKS enzyme catalyses the formation of the flavonoid naringenin”。中國科學(xué)院微生物研究所尹文兵研究組博士生張宏嬌和畢業(yè)生李自馨為共同第一作者，尹文兵研究員為通訊作者。該研究獲得國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金項目、國家自然科學(xué)基金國際合作項目、中國科學(xué)院基礎(chǔ)前沿科學(xué)研究計劃從0到1原始創(chuàng)新項目、中國科學(xué)院戰(zhàn)略生物資源計劃以及博士后科學(xué)基金的資助。

尹文兵研究組長期致力于次級代謝產(chǎn)物產(chǎn)生的機(jī)理和合成調(diào)控機(jī)制研究，近年來在Nat Commun、Sci Adv、JACS、Chem Sci、Acta Pharm Sin B、PloS Pathog和Nat Prod Rep等國際期刊發(fā)表系列論文揭示真核微生物次級代謝產(chǎn)物產(chǎn)生的分子機(jī)理、生物合成途徑和基因調(diào)控機(jī)制，為新活性化合物的發(fā)現(xiàn)提供新技術(shù)和新策略。

圖1 a 真菌NRPS-PKS雜合酶僅1%被鑒定，開發(fā)潛力巨大；b-d NRPS-PKS雜合酶FnsA的功能鑒定

圖2 FnsA是一類新的柚皮素合酶及柚皮素的合成機(jī)制闡明