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復(fù)旦大學(xué)黃廣華團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)葡萄糖饑餓調(diào)控白念珠菌有性生殖的新機(jī)制
隨著現(xiàn)代生活和醫(yī)療方式的改變，臨床上真菌感染的問題越來越普遍，已成為人類健康的嚴(yán)重威脅。白念珠菌是臨床上最常見的機(jī)會性致病真菌。該菌不僅能引起鵝口瘡和陰道炎等淺部黏膜感染，在免疫受損或自身免疫缺陷人群中，還能導(dǎo)致致命性的血液或深部器官感染。為什么白念珠菌能快速適應(yīng)宿主內(nèi)復(fù)雜的微環(huán)境，從而成為一種成功的人體致病真菌？這可能與該病原體獨特的形態(tài)轉(zhuǎn)換和有性生殖過程密切相關(guān)。
有性生殖是真核生物遺傳和表型多樣性形成的重要源動力，也是物種進(jìn)化的關(guān)鍵機(jī)制。然而，與無性繁殖相比，生物體的有性生殖方式存在多方面的劣勢或缺點。比如，有性生殖需要消耗更多的時間和能量找到交配對象進(jìn)行繁殖；有性生殖產(chǎn)生的子代較少且子代的遺傳和表型不穩(wěn)定，不一定能將所有優(yōu)勢遺傳性狀傳遞給子代。因此，生物體的有性生殖通常受到嚴(yán)格的環(huán)境和遺傳因素的調(diào)控。
白念珠菌具有非常獨特的有性生殖方式，其交配受一種表觀遺傳控制的white-opaque形態(tài)轉(zhuǎn)換系統(tǒng)的調(diào)控。White和opaque細(xì)胞的基因組序列完全一樣，但在形態(tài)、毒性和交配能力等方面具有明顯差異。2002年，美國加州大學(xué)舊金山分校的科學(xué)家在《Cell》雜志上報道，只有opaque細(xì)胞能進(jìn)行高效率交配，white細(xì)胞必需先轉(zhuǎn)變?yōu)閛paque形態(tài)才能交配。然而，在自然條件下白念珠菌主要以white形態(tài)存在，white細(xì)胞自發(fā)轉(zhuǎn)變?yōu)閛paque形態(tài)的頻率僅為萬分之一。如果白念珠菌形態(tài)轉(zhuǎn)換是交配的前提條件，而這種形態(tài)轉(zhuǎn)換的頻率又特別低，那么該物種在自然界如何能高效地進(jìn)行交配呢？這是長期以來病原真菌領(lǐng)域中的一個悖論。
白念珠菌的white（白色）和opaque（紅色）形態(tài)細(xì)胞
最近，復(fù)旦大學(xué)黃廣華團(tuán)隊的研究成果揭示了白念珠菌在自然界進(jìn)行高效交配的可能機(jī)制，為上述悖論提供了新的解釋。葡萄糖饑餓是病原菌在宿主體內(nèi)外經(jīng)常面臨的環(huán)境壓力之一。黃廣華團(tuán)隊研究發(fā)現(xiàn)極端的營養(yǎng)匱乏，尤其是葡萄糖饑餓的條件下，白念珠菌white細(xì)胞不需要經(jīng)過形態(tài)轉(zhuǎn)換，也能進(jìn)行高效率的交配。葡萄糖饑餓激活了white細(xì)胞中交配信息素介導(dǎo)的MAPK信號通路，誘導(dǎo)了交配相關(guān)基因（如STE2/3、CEK1/2、MFA1和MFα1）表達(dá)，從而促進(jìn)交配管的形成和細(xì)胞融合。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，MAPK信號通路下游的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子Cph1和Tec1分別發(fā)揮正調(diào)控和負(fù)調(diào)控作用。過表達(dá)CPH1促進(jìn)white細(xì)胞交配，而過表達(dá)TEC1則抑制交配。更有意思的是，敲除Cph1的抑制因子編碼基因DIG1導(dǎo)致白念珠菌交配效率提升4000倍以上，說明Dig1是白念珠菌white細(xì)胞交配調(diào)控的關(guān)鍵因子。
信息素誘導(dǎo)白念珠菌white細(xì)胞形成交配接合管
葡萄糖饑餓誘導(dǎo)白念珠菌white細(xì)胞交配的分子機(jī)制
這是國際上首次發(fā)現(xiàn)環(huán)境營養(yǎng)壓力促進(jìn)白念珠菌white細(xì)胞交配的現(xiàn)象，推翻了長期以來認(rèn)為其交配必須依賴于形態(tài)轉(zhuǎn)換的認(rèn)知偏差，為真核微生物的有性生殖研究提供一個新的范例。該研究成果最近以“Glucose depletion enables Candida albicans mating independently of the epigenetic white-opaque switch”為題，發(fā)表在國際雜志Nature Communications上。
該研究得到了國家重點研發(fā)計劃項目、國家自然科學(xué)基金和上海市科技重大專項的資助。中國科學(xué)院微生物研究所助理研究員管國波、復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院青年研究員陶麗和博士后李超為論文的共同第一作者，黃廣華教授為論文的通訊作者。
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