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英國《經(jīng)濟學(xué)人》周刊網(wǎng)站8月7日發(fā)表文章稱，新技術(shù)讓疫苗比病毒更快進化。全文摘編如下：

一般來說，免疫系統(tǒng)只對已經(jīng)感染了其所保護的身體的病原體產(chǎn)生反應(yīng)。但是，科學(xué)可以通過接種疫苗縮短獲得免疫的路徑。這涉及向免疫系統(tǒng)提供危險病原體的無害版或相似版，使其可以在發(fā)生任何實際感染之前產(chǎn)生能夠攻擊病原體的抗體和殺傷細胞，從而降低危險。

然而，就像免疫反應(yīng)本身一樣，疫苗接種通常必須等到相關(guān)病原體出現(xiàn)才能發(fā)揮作用。因此，病原體到達現(xiàn)場和部署針對其的疫苗之間存在延遲。這種延遲會令我們付出生命的代價。即使在推動了世界上有史以來最快的疫苗開發(fā)計劃的新冠肺炎案例中，據(jù)估計，到2020年底發(fā)達國家開始接種疫苗時，已有數(shù)百萬人死亡。

精確預(yù)測病毒進化

但是，正如疫苗接種為免疫系統(tǒng)引入與其有空間距離的病原體一樣，在當(dāng)前新冠大流行期間脫穎而出的新技術(shù)提供了為免疫系統(tǒng)引入與其有時間距離的病原體的可能性——即尚未進化但將來可能會進化的病原體。因為高通量基因測序技術(shù)和現(xiàn)代機器學(xué)習(xí)的結(jié)合，現(xiàn)在不僅可以觀察病毒的哪些變種正在傳播，而且還可以就它們可能會如何變化提出建議。以這種方式了解病毒在未來數(shù)月和數(shù)年可能會是什么樣子，可以為設(shè)計疫苗和治療方法的人提供幫助，使他們能夠更快地完善更多的免疫系統(tǒng)，從而減少死亡人數(shù)。

這些預(yù)測的起點是位于美國西雅圖的弗雷德·哈欽森癌癥研究中心的杰西·布盧姆的實驗室正在進行的工作。這位病毒學(xué)家及其同事在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)出新冠病毒刺突蛋白（新冠病毒用于將自身附著在其即將感染的細胞上的分子）的變體。然后他們掃描這些變體以辨別哪些突變有何種影響。

他們把這一技術(shù)命名為“深度突變掃描”技術(shù)。它利用一系列經(jīng)過基因改造的酵母細胞來表達名為受體結(jié)合域（rbd）的刺突蛋白的片段。當(dāng)酵母細胞大量生產(chǎn)rbd時，由于其生產(chǎn)中固有的錯誤，許多結(jié)構(gòu)與原始野生型病毒結(jié)構(gòu)略有不同的rbd出現(xiàn)了。布盧姆的團隊隨后測試了每個酵母細胞的rbd，以了解其與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）結(jié)合的緊密程度。ACE2是在某些人類細胞表面發(fā)現(xiàn)的受體蛋白，新冠病毒在進入這些細胞之前會附著在其上。研究人員對緊密結(jié)合的rbd的底層基因組進行了測序，以確定存在哪些突變。

布盧姆的團隊2020年夏天進行這項掃描時，在來自一個當(dāng)時正在傳播的新冠病毒版本的刺突上，他們發(fā)現(xiàn)了一種名為n501y的突變，這種突變似乎帶來了結(jié)合優(yōu)勢。幾個月后，這種突變出現(xiàn)在阿爾法變體中，該變體幾個月內(nèi)在世界大部分地區(qū)占據(jù)主導(dǎo)地位。布盧姆說，要說他和同事們預(yù)測了n501y的出現(xiàn)“是過獎了”。它絕不會是唯一出現(xiàn)的突變。但即便如此，專注于一組有限的突變也有助于縮小研究領(lǐng)域。

總部位于美國波士頓的旗艦77實驗室公司（FL77）利用了這一研究成果，直到最近其研發(fā)工作一直在秘密進行。FL77是“旗艦先鋒”公司的拆分公司，后者是風(fēng)險投資家薩努巴爾·阿費揚運營的生物技術(shù)孵化器。幫助加快了新冠病毒疫苗生產(chǎn)的基于信使核糖核酸（信使RNA）技術(shù)的開拓者莫德納公司也隸屬于“旗艦先鋒”公司，阿費揚是該公司董事長。

科學(xué)價值日益顯現(xiàn)

FL77的研究人員正試圖將布盧姆收集的實驗數(shù)據(jù)與計算相結(jié)合，以預(yù)測病毒可能會如何進化。這些信息可用于預(yù)先開發(fā)疫苗和治療性抗體。布盧姆的實驗室僅預(yù)測了單一突變的變化，而FL77目前可以管理五六個突變。這家公司稱其系統(tǒng)為“全球病原體防護盾”。相關(guān)細節(jié)仍然處于保密中，但這家公司在6月份發(fā)表了一篇概述項目目標的論文。論文描述了與病毒進化保持同步涉及的挑戰(zhàn)的規(guī)模，即生物學(xué)是如此多樣，因此即使查看一小部分可能的突變也會導(dǎo)致問題迅速超出觀察的合理范圍，達到計算和分類構(gòu)成地球的所有原子的程度。

對于這種巨大的困難，常規(guī)的反應(yīng)是觀察而非實驗。世界衛(wèi)生組織的全球流感監(jiān)測和應(yīng)對系統(tǒng)就是這樣應(yīng)對流感的。它監(jiān)測南半球冬季時哪些病毒在那里傳播，以便將注意力集中于哪些相關(guān)毒株將在下一個北半球冬季出現(xiàn)，反之亦然。在新冠疫情期間，Nextstrain和流感數(shù)據(jù)共享全球倡議等組織以類似的方式跟蹤新冠病毒的變異。

FL77的目標是更進一步——不僅追蹤病毒的哪一個變體在哪里出現(xiàn)，而且預(yù)測其將如何進化。它通過將來自布盧姆的深度突變掃描升級版的數(shù)據(jù)輸入一個名為Octavia的軟件來實現(xiàn)這一目標，這個升級版可以對100萬至1000萬個突變進行分析。

Octavia的工作是識別培養(yǎng)皿數(shù)據(jù)中的模式，例如，在數(shù)百萬種突變中，哪一種傾向于導(dǎo)致更緊密的結(jié)合，以及哪一種導(dǎo)致抗體的中和作用較差。這就可以預(yù)測哪些突變會擊敗抗體，哪些突變會更容易傳播。這篇論文說，無論是通過疫苗接種還是通過制造抗體蛋白本身，“這使得定義一個保護性抗體庫成為可能”。FL77稱之為“抗體網(wǎng)”。

布盧姆是FL77的顧問，并擁有深度突變掃描技術(shù)的專利。他說，隨著信使RNA疫苗的發(fā)展，這類預(yù)測的價值已經(jīng)變得清晰。這使得疫苗的制造不僅加快，其更新也更快。其制造過程從免疫系統(tǒng)要攻擊的病毒蛋白質(zhì)的基因開始，到編碼這一特定蛋白質(zhì)的RNA鏈結(jié)束。

在新冠疫苗中，存在問題的蛋白質(zhì)是刺突蛋白。為了把預(yù)測的刺突蛋白變體考慮在內(nèi)的疫苗更新，僅僅是在生產(chǎn)過程之初插入相關(guān)遺傳密碼的問題。至少，這樣的預(yù)測可以使候選疫苗庫隨時準備就緒，以應(yīng)對快速生產(chǎn)。FL77最有野心的設(shè)想是給人們接種一種尚未傳播但很有可能傳播的病原體變種。

加快疫苗研發(fā)速度

深度突變掃描可能還有其他用途。位于美國紐約的洛克菲勒大學(xué)的免疫學(xué)家加布里埃爾·維克托勞認為，以這種方式預(yù)測一種病原體的進化不僅有助于設(shè)計抗體和疫苗，而且對于發(fā)現(xiàn)病毒變化很小的部分以及令抗體瞄準這一因此可靠的靶標也有幫助。

然而，這很困難。任何給定的蛋白質(zhì)片段的形態(tài)都取決于其所在的分子的其余部分。但是，對于免疫系統(tǒng)來說，為了識別敵人，靶標的形態(tài)是其需要了解的一個關(guān)鍵特征。因此，雖然像FL77這樣的預(yù)測方法可能能發(fā)現(xiàn)不大可能改變的病毒蛋白質(zhì)的片段，但讓免疫系統(tǒng)專門看到它們卻很困難，因為把一個分離的蛋白質(zhì)片段表達成與它是一個更大結(jié)構(gòu)一部分時相同的形態(tài)是很棘手的。

一種“蠻力”方法是向免疫系統(tǒng)展示所有可能在未來出現(xiàn)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，這樣它就能制造針對這些結(jié)構(gòu)的抗體。維克托勞說，免疫系統(tǒng)掌握病原體信息能力的極限尚屬未知。如果免疫系統(tǒng)優(yōu)先對預(yù)測的變異蛋白質(zhì)中的一些產(chǎn)生抗體而對另一些不產(chǎn)生抗體，這種方法就可能出問題。

季節(jié)性流感疫苗已經(jīng)在努力解決這個問題，用預(yù)測到將在冬季傳播的病毒毒株的信息更新免疫系統(tǒng)。即使在接種疫苗后，免疫系統(tǒng)也會產(chǎn)生對抗舊病毒的抗體。尚不清楚更新后的信使RNA疫苗是否會發(fā)生同樣的情況。

沒有任何項目能夠預(yù)測可能感染人類的所有病原體的演變。但對于那些已知會造成威脅的病原體來說，Octavia這樣的系統(tǒng)可能能夠看到足夠遠的未來，從而令人類獲益。布盧姆說：“我們不需要任意地預(yù)測，我們不需要預(yù)測10年的突變，我們只需在我們現(xiàn)有研究的范圍內(nèi)預(yù)測五六個突變，這就足夠了。”

FL77已經(jīng)在這樣做了。這家公司最激進的愿景是對尚未出現(xiàn)的病原體變體和菌株進行疫苗接種，距離這一天真正到來還有一段路要走。通過規(guī)劃免疫系統(tǒng)來保護人們免受未來病原體的侵害，而不僅僅是那些已經(jīng)在傳播的病原體，這將是疫苗接種意義、目的和倫理的根本性轉(zhuǎn)變。但即使沒有實現(xiàn)這一點，病原體預(yù)測應(yīng)該不久就能夠加快現(xiàn)有的各種疫苗接種計劃。疫苗研發(fā)速度的每一次提升，都意味著成千上萬的生命得以挽救。