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“超級真菌”是怎樣煉成的？ ——復旦大學黃廣華課題組在臨床耳念珠菌感染和傳播機制方面取得重要進展
耳念珠菌
耳念珠菌是一種新發(fā)的真菌病原體，通常具有多重耐藥、傳播性強和血液感染病死率高等特征，因此，也被稱為“超級真菌”。自2009年日本科學家報道第一個感染病例以來，耳念珠菌在全球快速傳播，目前約50個國家已報道幾萬個相關(guān)感染病例；我國北京、遼寧、福建、香港和臺灣等地區(qū)已累計報道60例。耳念珠菌及相關(guān)感染已成為全球關(guān)注的焦點，2019年美國CDC在《抗生素耐藥的威脅》年報中將其列為“緊迫威脅”，2022年世界衛(wèi)生組織在真菌預警清單中將其列為“最高級別”。
為什么耳念珠菌在醫(yī)院內(nèi)部環(huán)境中難以被消殺和清除？為什么耳念珠菌具有非常強的傳染性，其感染又難以治療？這是長期以來困擾臨床醫(yī)生和微生物學家的兩個問題。最近，復旦大學生命科學學院黃廣華課題組通過與臨床機構(gòu)合作，從耳念珠菌復發(fā)性感染患者體內(nèi)，分離得到多個菌株，并發(fā)現(xiàn)一種黏附性非常強的細胞新形態(tài)。這種黏附型細胞能形成超強的生物被膜結(jié)構(gòu)，從而有利于耳念珠菌黏附在宿主或醫(yī)療器械的表面，導致反復性感染和院內(nèi)傳播。與酵母型菌株相比，黏附型菌株不僅在體外培養(yǎng)條件下形成完全不同的細胞形態(tài)和生物被膜結(jié)構(gòu)（圖一），而且在新生小鼠皮膚上的定植能力也明顯增強（圖二）。
圖一. 黏附型耳念珠菌定植于新生小鼠皮膚
圖二. 不同臨床耳念珠菌菌株的細胞和生物被膜形態(tài)
基因組分析發(fā)現(xiàn)，耳念珠菌5號染色體的亞端粒區(qū)包含一個編碼粘附素的基因（ALS4）。與酵母型菌株相比，黏附型菌株中ALS4基因拷貝數(shù)擴增了10倍，并以串聯(lián)重復形式排布在5號染色體上。這種基因序列的擴增和串聯(lián)排布方式導致其轉(zhuǎn)錄水平大幅提升，ALS4基因在黏附型細胞中表達水平是酵母型細胞中的400倍。為了驗證黏附性相關(guān)基因的擴增在耳念珠菌臨床菌株的普遍性，研究團隊對全球1156株臨床菌株的基因組數(shù)據(jù)進行分析，發(fā)現(xiàn)ALS4基因的序列和拷貝數(shù)在不同菌株中呈現(xiàn)出明顯的多樣性，說明耳念珠菌基因組具有很強的可塑性。這種可塑性在包含大量黏附相關(guān)基因的端?；蚪肆^(qū)尤為明顯，可能是耳念珠菌表型和環(huán)境適應(yīng)性快速進化的重要驅(qū)動力。更為重要的是，這種基因的可塑性導致耳念珠菌能在單細胞的酵母型和多細胞的黏附型兩種形態(tài)之間頻繁轉(zhuǎn)換，從而使其獲得擴散性和侵染性雙重功能。
這項研究揭示了耳念珠菌超強定植能力和環(huán)境生存能力的生物學基礎(chǔ)，為耳念珠菌的院內(nèi)傳播和復發(fā)性感染提供了新的解釋。該成果最近以“Clinical isolates of Candida auris with enhanced adherence and biofilm formation due to genomic amplification of ALS4”為標題，發(fā)表在國際雜志PLoS Pathogens上，復旦大學青年副研究員邴健和博士生管張越為文章的共同第一作者，黃廣華教授為通訊作者。廈門大學附屬第一醫(yī)院、中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院和第一醫(yī)院為本研究提供了重要支持。
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