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新冠病毒是如何在自然界發(fā)生重組？中國科學院西雙版納熱帶植物園在云南新發(fā)現(xiàn)的另一種蝙蝠冠狀病毒，為中外科學家提供了解開這一謎題的新線索。

這一新發(fā)現(xiàn)的蝙蝠冠狀病毒的Spike蛋白的S1和S2亞單位的剪切位點處有多個氨基酸插入，揭示了新冠病毒（HCoV-19）的S蛋白S1/S2剪切位點的自然插入和新冠病毒的可能重組來源。S蛋白是新冠病毒與人類細胞受體ACE2結(jié)合的關(guān)鍵，相當于進入人體細胞的“鑰匙”。而上述剪切位點的插入此前被持陰謀論者的人認為是人工干預。

以上科研成果來自中外聯(lián)合科研團隊，由山東第一醫(yī)科大學、山東省高等學校新發(fā)傳染病病因流行病學實驗室、中國科學院西雙版納熱帶植物園、中國科學院北京生命科學研究所、中國科學院武漢病毒研究所、中國科學院微生物研究所、澳大利亞悉尼大學聯(lián)合團隊的研究人員于當?shù)貢r間3月5日發(fā)表在預印本網(wǎng)站bioRxiv上，論文尚未經(jīng)同行評議。

在這篇論文中，研究團隊報告了一種新的蝙蝠來源冠狀病毒，命名為RmYN02，是在2019年5月至10月期間從中國云南省收集的227只蝙蝠的基因組分析中鑒定出來的。

研究顯示，RmYN02和新型冠狀病毒HCoV-19在全病毒基因組中的同源性為93.3%，在與HCoV-19最接近的1ab基因中的同源性為97.2%。相比之下，RmYN02受體結(jié)合域（RBD）與HCoV-19之間呈現(xiàn)低序列同源性（61.3%），可能不與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）結(jié)合。

然而，與HCoV-19相似，RmYN02的特點是在S蛋白的S1和S2亞單位的剪切位點處有多個氨基酸插入。研究團隊認為，這就有力證明了這種插入事件在自然界中是可以發(fā)生的。

這些數(shù)據(jù)表明，HCoV-19源于蝙蝠和其他野生動物中存在的病毒之間的多重自然重組。

該論文通訊作者為山東第一醫(yī)科大學基礎(chǔ)醫(yī)學院病原生物學研究所所長、山東省高等學校新發(fā)傳染病病因流行病學實驗室主任史衛(wèi)峰，中國科學院微生物研究所病毒傳播預警與致病機制研究組組長、項目研究員畢玉海，中國科學院西雙版納熱帶植物園綜合保護中心景觀生態(tài)組組長、副教授Alice Catherine Hughes。

新冠病毒起源尚不明確，野生動物中仍有大量冠狀病毒

HCoV-19在中國及其他地區(qū)造成了前所未有的肺炎流行，已引起全球范圍的公共衛(wèi)生關(guān)注。盡管蝙蝠被認為是HCoV-19最有可能的自然宿主，但病毒的起源仍不清楚。

論文中提到，在對疫情早期的幾例HCoV-19病例的流行病學調(diào)查顯示，大多數(shù)人在發(fā)病前曾去過武漢市華南海鮮市場，該市場有各種野生動物出售，最終已于2020年1月1日關(guān)閉。

系統(tǒng)發(fā)育分析表明，HCoV-19是一種不同于SARS-CoV和MERS-CoV的新型冠狀病毒。到目前為止，與HCoV-19最密切相關(guān)的病毒是RaTG13，它是中科院武漢病毒所石正麗團隊于2013年在云南采集的一只中華菊頭蝠標本中分離發(fā)現(xiàn)。RaTG13病毒株和新冠病毒具有96.1%的核苷酸同源性、92.9%的S基因同源性。這些數(shù)據(jù)再次說明蝙蝠是冠狀病毒的重要宿主。

然而，值得注意的是，香港大學公共衛(wèi)生學院新發(fā)傳染病國家重點實驗室管軼教授、廣西醫(yī)科大學胡艷玲教授團隊，以及華南農(nóng)業(yè)大學、嶺南現(xiàn)代農(nóng)業(yè)科學與技術(shù)廣東省實驗室沈永義教授、肖立華教授團隊兩個研究小組此前均報告了存在于馬來穿山甲的HCoV-19相關(guān)冠狀病毒，這些穿山甲通過非法走私進入廣西和廣東。

研究團隊提到，盡管在全基因組水平上，這些穿山甲中檢測到的冠狀病毒與HCoV-19的距離要遠于RaTG13與HCoV-19的距離，但它們在S蛋白的受體結(jié)合域(RBD)上與HCoV-19非常相似。

因此，盡管目前還不清楚穿山甲是否是HCoV-19傳播到人過程中的中間宿主，但它們可能在冠狀病毒的生態(tài)學和進化中發(fā)揮重要作用。

他們認為，這些在穿山甲中發(fā)現(xiàn)的病毒可以表明，在野生動物中仍有大量的冠狀病毒樣本，其中一些可能直接參與了HCoV-19的出現(xiàn)。

HCoV-19和幾種代表性蝙蝠來源冠狀病毒序列比較。

一種新的蝙蝠來源冠狀病毒，命名RmYN02

論文中提到，2019年5月至10月,研究團隊從云南勐臘縣的227只蝙蝠中一共收集了302個樣本。這些蝙蝠屬于20個不同種類，大多數(shù)樣本從馬來菊頭蝠Rhinolophus malayanus（n=48, 21.1%）、中蹄蝠Hipposideros larvatus （n=41，18.1%）和小褐菊頭蝠Rhinolophus stheno（n=39,17.2%)中獲得。樣本來源于多種組織，包括翼膜（219）、肺（2）、肝（3）和糞便（78）。

除了3只蝙蝠外，其余所有蝙蝠均為在活著時取樣并被釋放。

利用新一代宏基因組測序技術(shù)，研究團隊首先鎖定了2個初步的一致序列。這些序列產(chǎn)生的樣本來自于2019年5月6日至7月30日期間的11份馬來菊頭蝠糞便。經(jīng)過一系列驗證步驟，研究團隊得到一個部分（23395bp）和一個完整（29671bp）的蝙蝠冠狀病毒基因組序列，分別命名為BetaCoV/Rm/Yunnan/YN01/2019 （RmYN01）和BetaCoV/Rm/Yunnan/YN02/2019 （RmYN02）。

相比之下，RmYN02與HCoV-19密切相關(guān)，表現(xiàn)出93.3%的核苷酸序列一致性，但從全長基因組層面來說，RaTG13和HCoV-19的一致性更高(96.1%)。RmYN02和HCoV-19在大多數(shù)基因組區(qū)域(如1ab、3a、E、6、7a、N和10)非常相似（>96%序列一致性）。特別是，RmYN02在最長編碼基因區(qū)1ab (n=21285)與HCoV-19一致性達到97.2%。

不過，RmYN02和HCoV-19在S基因中的序列一致性（核苷酸71.8%，氨基酸72.9%）遠低于RaTG13和HCoV-19之間的97.4%。另外值得注意的是，RmYN02和HCoV-19在RBD中的氨基酸同源性僅為62.4%。而來自廣東的穿山甲冠狀病毒和HCoV-19在RBD中的氨基酸同源性為97.4%，也是在RBD區(qū)域目前和HCoV-19最接近的。

圍繞HCoV-19的同源模型、體外實驗和S蛋白的三維結(jié)構(gòu)分析結(jié)果都表明，HCoV-19和SARS-CoV一樣，也可以利用ACE2作為細胞受體。研究團隊也同樣使用同源模型分析了RmYN02、RaTG13和兩個穿山甲CoVs的RBD。

RmYN02和代表性冠狀病毒RBD結(jié)構(gòu)的同源建模和結(jié)構(gòu)比較。

研究發(fā)現(xiàn)，RmYN02 RBD中的氨基酸缺失在受體結(jié)合位點附近形成了兩個比HCoV-19 RBD短的環(huán)。重要的是，在SARS-CoV、HCoV-19、RaTG13、穿山甲/MP789/2019、穿山甲/GX/P5L/2017的外子域（external subdomain ）

保守的二硫鍵在RmYN02中缺失了。研究團隊推測，這些缺失可能導致構(gòu)象變化，從而減少RmYN02 RBD與ACE2的結(jié)合，甚至導致不結(jié)合。

當然也有可能的一種情況是，包括RmYN02、ZXC21和ZC45在內(nèi)的環(huán)缺失的SARS相關(guān)冠狀病毒，使用了一種我們目前未知的受體。

值得一提的是，此前有研究認為，RBD中的6個氨基酸殘基(L455、F486、Q493、S494、N501和Y505)是HCoV-19與ACE2有效受體結(jié)合的主要決定因素。與同源建模一致，穿山甲/MP789/2019在所有6個位置上都具有與HCoV-19相同的氨基酸殘基。相比之下，RaTG13、RmYN02和RmYN01與HCoV-19均只在1個位置上有相同的氨基酸殘基。

研究團隊認為，這種進化模式是重組和自然選擇的復雜結(jié)合的表現(xiàn)。

系統(tǒng)發(fā)育樹：a全長基因組；b、S基因；c、RBD ；d、RdRp(RNA依賴的RNA聚合酶)。

研究團隊還對RmYN02、RaTG13、HCoV-19和穿山甲中的蝙蝠冠狀病毒進行了系統(tǒng)發(fā)育分析。與先前的研究相符，穿山甲beta-CoVs形成兩個亞型。然而，論文中提到，穿山甲是否是這些病毒的天然蓄水池，或者它們從蝙蝠或其他野生動物中獨立獲得，這都需要進一步驗證。

更值得注意的是，在大多數(shù)病毒基因組中，RmYN02與HCoV-19的親緣關(guān)系最近，盡管這兩種病毒之間仍然有一段較長的分支距離。S基因樹顯示，HCoV-19離RaTG13較近，和RmYN02較遠，這表明后者在S基因經(jīng)歷了重組。在RBD的系統(tǒng)發(fā)育樹上，HCoV-19和pangolin-CoV/GD最密切相關(guān)，與蝙蝠病毒都較遠，再次表明重組發(fā)生。最后，完整的RNA依賴的RNA聚合酶(RdRp)基因(在RNA病毒的系統(tǒng)發(fā)育分析中經(jīng)常被使用)系統(tǒng)發(fā)育分析顯示，RmYN02、RaTG13和HCoV-19形成了一個與穿山甲病毒完全不同的亞群。

HCoV-19是自然起源，可能通過重組獲得

類似禽流感病毒(AIVs)血凝素(HA)蛋白的方式，冠狀病毒的S蛋白在功能上分裂成兩個亞基S1和S2。而在某些AIV亞型的剪切位點上插入多堿基氨基酸被認為與增強致病性有關(guān)。

值得注意的是，HCoV-19的特征之一即為在S1和S2的交界處有一個四氨基酸的插入，這在其他β冠狀病毒的其他譜系中沒有觀察到過。這種被稱為弗林蛋白酶剪切位點的插入是HCoV-19獨有的，目前在所有檢測的HCoV-19序列中都發(fā)現(xiàn)存在。

研究團隊此番在RmYN02中S1和S2交界處也發(fā)現(xiàn)插入了三個殘基PAA，他們認為這是非常重要的。“雖然HCoV-19插入的殘基(以及由此產(chǎn)生的核苷酸)與RmYN02中的殘基不同，但可以表明它們是一個獨立的插入事件，它們在野生動物(蝙蝠)中出現(xiàn)強烈表明它們是自然起源的，可能是通過重組獲得的。”

因此，這些數(shù)據(jù)有力地表明了HCoV-19的自然起源。

此外，研究團隊再次確定了RmYN02的蝙蝠宿主為馬來菊頭蝠（Rhinolophus malayanus），和一種馬來菊頭蝠標本中獲得的序列（GenBank accession MK900703 ）100%一致。

馬來菊頭蝠和中華菊頭蝠都廣泛分布于中國西南部和東南亞地區(qū)。論文中提到，一般來說，這些蝙蝠不會長距離遷移，群居性很強，很可能生活在同一個洞穴中，這可能會促進它們之間的病毒交換和重組的發(fā)生。

值得注意的是，科學家從肛門拭子中發(fā)現(xiàn)了RaTG13，從糞便中發(fā)現(xiàn)了RmYN02。因此，糞便是是蝙蝠將病毒傳播給其他動物，特別是能夠利用洞穴環(huán)境的物種的一種簡單但可行的方法。

基于現(xiàn)有的數(shù)據(jù)，研究團隊認為，HCoV-19可能來源于野生動物中多種自然發(fā)生的重組事件。來自蝙蝠的病毒可能提供了HCoV-19的基因骨架，與蝙蝠或其他野生動物的進一步重組事件則導致獲得S蛋白、RBD和多堿基剪切位點。