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中國博后一作Nature論文：揭開瘧原蟲在按蚊體內(nèi)的轉(zhuǎn)變及相互作用
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
人類瘧疾病源體——惡性瘧原蟲，僅依靠按蚊進行傳播。在雌性按蚊吸血時被攝入體內(nèi)后，絕大多數(shù)會在按蚊的中腸腔內(nèi)死亡或在穿過上皮細胞時死亡。然而，存活下來的動合子如何與中腸細胞相互作用并形成卵囊，目前仍不清楚，而這些步驟對于最終產(chǎn)生成千上萬個具有傳染能力的子孢子至關(guān)重要。
2025 年 10 月 22 日，哈佛大學陳曾熙公共衛(wèi)生學院 Flaminia Catteruccia 教授團隊（博士后閆妍為論文第一作者），在國際頂尖學術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Mapping Plasmodium transitions and interactions in the Anopheles female 的研究論文。
該研究通過雙通道單細胞 RNA 測序（dual scRNA-seq）技術(shù)，首次系統(tǒng)描繪了瘧原蟲在雌性按蚊體內(nèi)的發(fā)育轉(zhuǎn)變及其與宿主組織的復雜相互作用圖譜，為深入理解瘧疾傳播環(huán)節(jié)的分子機制提供了新的突破口，也為開發(fā)精準阻斷瘧疾傳播的疫苗/藥物提供了全新靶標。
惡性瘧原蟲（Plasmodium falciparum）是導致 90%瘧疾病例的罪魁禍首，僅在 2023 年，這種疾病就奪走了近 60 萬人的生命，其中大多數(shù)是撒哈拉以南非洲地區(qū)的幼兒。
和所有瘧原蟲一樣，惡性瘧原蟲需要吸血媒介才能在人與人之間傳播，在漫長的共同進化歷程中，它已適應(yīng)僅通過按蚊傳播。惡性瘧原蟲在雌性按蚊體內(nèi)的寄生旅程始于吸血過程中攝入的雌雄配子體——這些生殖細胞在蚊體腔內(nèi)迅速發(fā)育成熟為配子，通過受精形成合子，隨后該合子在未消化的血團中轉(zhuǎn)化為具有運動能力的動合子（Ookinete）。在攝入后 24-36 小時之間，動合子必須穿過中腸上皮，以避免在按蚊的血液消化過程中被殺死。
這些初始發(fā)育步驟導致惡性瘧原蟲群體數(shù)量銳減（死亡率達 95%以上），構(gòu)成了它們生命周期中最為嚴苛的種群瓶頸期。在動合子穿過中腸上皮并抵達中腸基底膜后，通過一個被稱為“托克階段”（Transforming Ookinete，簡稱 Took）的中間態(tài)完成形態(tài)重塑，最終分化為細胞外卵囊。這些卵囊將在隨后 7-10 天內(nèi)，依托中腸上皮外圍基底膜的生物力學支撐，在持續(xù)進行 DNA 復制的同時實現(xiàn)體積的指數(shù)級擴張。這種劇烈的增殖過程最終產(chǎn)生成千上萬個具有感染力的子孢子（Sporozoite）。值得注意的是，每個卵囊需在約 48 小時的短時間內(nèi)，通過頂端-基底極性切割方式將多核原生質(zhì)體精確分割為獨立孢子。
最后，成熟子孢子通過胞吐作用突破卵囊壁，經(jīng)由血淋巴循環(huán)系統(tǒng)精準定位于唾液腺導管腔。當攜帶它們的雌性按蚊再次吸血時，這些字孢子將隨唾液注入人體，完成跨宿主傳播。
與無性血液階段相比，惡性瘧原蟲在蚊媒宿主體內(nèi)的發(fā)育階段雖對傳播至關(guān)重要，其分子機制卻鮮有闡明。現(xiàn)有認知主要基于更易操控的嚙齒動物瘧疾模型（例如伯氏瘧原蟲）推斷而來。盡管已有研究通過顯微成像揭示了動合子（Ookinete）侵入中腸上皮的路徑，但其與特定中腸細胞亞型的互作模式，以及調(diào)控其向卵囊（Oocyst）轉(zhuǎn)化的分子開關(guān)仍屬未知領(lǐng)域。
惡性瘧原蟲在蚊媒宿主體內(nèi)的發(fā)育階段的研究存在雙重技術(shù)壁壘——實驗系統(tǒng)限制和遺傳工具匱乏。此外，中腸內(nèi)的動合子與卵囊的載量極低（通常<50個/蚊），這限制了在此階段進行全基因組多組學研究。這直接造成了惡性瘧原蟲傳播周期中約 60% 的關(guān)鍵階段（中腸入侵→卵囊成熟）仍處于分子“黑箱”狀態(tài)。
在這項最新研究中，研究團隊通過在不同時間點對瘧原蟲和按蚊中腸細胞進行雙通道單細胞 RNA 測序，重建了瘧原蟲在中腸內(nèi)生長的關(guān)鍵瓶頸階段，并確定了按蚊與瘧原蟲之間的相互作用，捕捉到了介導中腸穿越、卵囊生長以及子孢子形成初期階段的關(guān)鍵過程。
該研究的主要發(fā)現(xiàn)包括：
1、揭示了瘧原蟲在中腸內(nèi)從具有運動能力的動合子（Ookinete）向圓球形的卵囊（Oocyst）轉(zhuǎn)變、卵囊生長，及子孢子（Sporozoite）形成過程中的關(guān)鍵分子轉(zhuǎn)變。
2、鑒定出了 PfATP4 和 PfLRS 這兩個在卵囊生長過程中至關(guān)重要的離子轉(zhuǎn)運與氨酰 tRNA 合成相關(guān)基因，抑制這些基因完全阻斷寄生蟲在蚊體內(nèi)的發(fā)育。
3、首次通過條件性基因敲除，證實了瘧原蟲特異性轉(zhuǎn)錄因子 PfSIP2 是子孢子感染人類肝細胞的關(guān)鍵開關(guān)，是潛在的傳播阻斷靶點。
4、瘧原蟲在穿越中腸上皮時傾向與腸道祖細胞發(fā)生相互作用，以其為定位信號完成轉(zhuǎn)變。
5、在晚期發(fā)育階段，卵囊被周圍的中腸肌肉纖維緊密包裹，可能有助于其固定及維持中腸完整性。
敲低 PfSIP2 會阻斷子孢子對人類肝細胞的感染
總的來說，這項研究構(gòu)建首個瘧原蟲-蚊媒相互作用全景式分子圖譜，為開發(fā)精準阻斷傳播的疫苗/藥物（例如靶向 PfSIP2、PfATP4 和 PfLRS）提供了全新靶標。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09653-0
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