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圖片來(lái)源：Nature

從已知疫情爆發(fā)的時(shí)間算起，到今天已經(jīng)經(jīng)歷了一百多天了，但新冠病毒仍在許多國(guó)家活躍著。

北京時(shí)間5月5日，Nature對(duì)包括冠狀病毒家族成員的各種資料、可能導(dǎo)致1889-1990年全球超過100萬(wàn)人死亡的OC43冠狀病毒作為參考模型的信息，和隨著時(shí)間推移，未來(lái)的情況將如何演變？康復(fù)者是否會(huì)再次感染？以及接種疫苗是否有必要等信息進(jìn)行了長(zhǎng)篇論述。

1912年，德國(guó)一名獸醫(yī)對(duì)一只發(fā)燒并伴隨腹部腫脹的貓病例感到困惑。這被認(rèn)為是首次報(bào)道的冠狀病毒導(dǎo)致動(dòng)物身體衰弱的案例。那名獸醫(yī)當(dāng)時(shí)并不知道，冠狀病毒也給雞帶來(lái)了支氣管炎，而且導(dǎo)致豬的腸道疾病幾乎殺死了兩周以下的小豬。

直到20世紀(jì)60年代，這些病原體之間的聯(lián)系才被發(fā)現(xiàn)。當(dāng)時(shí)英國(guó)和美國(guó)的研究人員分離出了兩種具有冠狀結(jié)構(gòu)的病毒，它們可以引起人類的普通感冒。研究人員很快注意到，在患病動(dòng)物中鑒定出的病毒具有相同的剛毛結(jié)構(gòu)，上面布滿了尖銳的蛋白質(zhì)突起。在電子顯微鏡下，這些病毒類似于王冠。因此，冠狀病毒這一名稱在1968年誕生。

這是一個(gè)“連環(huán)殺手”家族：狗冠狀病毒可以傷害貓，貓冠狀病毒可以破壞豬的腸道。當(dāng)時(shí)研究人員認(rèn)為，冠狀病毒只會(huì)在人類中引起輕微的癥狀。直到2003年，嚴(yán)重急性呼吸道綜合癥（SARS）爆發(fā)才揭示出這類病毒是多么容易殺死人。

現(xiàn)在，隨著新冠肺炎大流行的死亡人數(shù)激增，各國(guó)研究人員正在盡可能多地發(fā)掘SARS-CoV-2（新冠病毒）的生物學(xué)特性。病毒的基本資料已經(jīng)浮出水面?？茖W(xué)家們了解到，這種病毒已經(jīng)進(jìn)化出一系列的適應(yīng)性，使它比人類迄今為止遇到的其他冠狀病毒更具致命性。

與其近親不同的是，新冠病毒可以很容易地從多個(gè)角度攻擊人類細(xì)胞，它主要攻擊的是肺部和咽喉。一旦進(jìn)入體內(nèi)，該病毒就會(huì)利用各種危險(xiǎn)分子庫(kù)。遺傳證據(jù)表明，它可能已經(jīng)在自然界隱藏了數(shù)十年之久。

但是，關(guān)于這種病毒還有很多重要的未知因素，包括其確切的殺滅方式、它是否會(huì)進(jìn)化成更致命的或者不再那么致命，以及它能否能揭示冠狀病毒家族下一次爆發(fā)的信息。

英國(guó)愛丁堡大學(xué)研究病毒的進(jìn)化生物學(xué)家Andrew Rambaut說：“將會(huì)有更多的病毒出現(xiàn)，或者已經(jīng)出現(xiàn)，或者正在形成。”

“殺手”家庭

在所有攻擊人類的病毒中，冠狀病毒是很大的。它們的直徑為125納米，對(duì)于使用RNA進(jìn)行復(fù)制的病毒來(lái)說，它們的體積也相對(duì)較大，而RNA是大多數(shù)新出現(xiàn)疾病的來(lái)源。但是新冠病毒的基因組確實(shí)很突出。它們有超過3萬(wàn)個(gè)堿基，是所有RNA病毒中基因組最大的。它們的基因組是HIV和丙肝的三倍多，是流感的兩倍多。

新冠病毒也是為數(shù)不多具有基因組校對(duì)機(jī)制的RNA病毒之一，這種機(jī)制可以防止病毒積累可能削弱自身的突變。這種能力可能就是為什么普通抗病毒藥物，如利巴韋林（ribavirin）可以阻止皰疹病毒，卻不能抑制新冠病毒的原因。這些藥物通過誘導(dǎo)突變來(lái)削弱病毒。但在新冠病毒中，校對(duì)機(jī)制可以剔除了這些變化。

突變對(duì)病毒有其優(yōu)勢(shì)。流感病毒變異的頻率比冠狀病毒高出三倍，這一速度使它們可以迅速進(jìn)化并避開疫苗。但冠狀病毒有一種特殊的技巧，賦予它們致命的活力：它們經(jīng)常重組，將其RNA片段與其他冠狀病毒交換。通常，這是相似病毒之間相似部分的無(wú)意義交換。

Rambaut說，但是，當(dāng)兩個(gè)遙遠(yuǎn)的冠狀病毒親屬最終出現(xiàn)在同一個(gè)細(xì)胞中時(shí)，重組可能導(dǎo)致更可怕的病毒版本，感染新的細(xì)胞類型，并跳到其他物種。

重組經(jīng)常發(fā)生在蝙蝠身上，它們攜帶61種已知會(huì)感染人類的病毒。有些種類的蝙蝠甚至攜帶121種。在大多數(shù)情況下，病毒不會(huì)傷害蝙蝠，關(guān)于蝙蝠的免疫系統(tǒng)為什么能對(duì)付這些入侵者有幾種理論。今年2月發(fā)表的一篇論文認(rèn)為，感染病毒的蝙蝠細(xì)胞會(huì)迅速釋放一種信號(hào)，使它們能在不殺死病毒的情況下成為病毒宿主。

對(duì)第一種冠狀病毒何時(shí)誕生的估計(jì)差異很大，從1萬(wàn)年前到3億年前不等?？茖W(xué)家們現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾十種毒株，其中有7種會(huì)感染人類。在引起普通感冒的四種冠狀病毒中，有兩種（OC43和HKU1）來(lái)自嚙齒動(dòng)物，另外兩種(229E和NL63)來(lái)自蝙蝠。導(dǎo)致SARS、MERS和新冠肺炎的病毒均來(lái)自蝙蝠。但科學(xué)家們認(rèn)為，通常會(huì)有一個(gè)中間宿主。在SARS疫情中，中間宿主被認(rèn)為是在野生動(dòng)物交易中的果子貍。

新冠病毒的起源仍然是一個(gè)懸而未決的問題。研究人員說，這種病毒與在中國(guó)云南一個(gè)山洞里發(fā)現(xiàn)的蝙蝠體內(nèi)的病毒有96%的遺傳物質(zhì)相同，這是一個(gè)令人信服的論據(jù)，證明它來(lái)自蝙蝠。但有一個(gè)關(guān)鍵的區(qū)別。新冠病毒的刺突蛋白（S蛋白）有一個(gè)被稱為受體結(jié)合域的部分，這是它們成功進(jìn)入人類細(xì)胞的關(guān)鍵。新冠病毒的結(jié)合域特別有效，它與云南蝙蝠病毒有著重要的區(qū)別，后者似乎不會(huì)感染人類。

更為復(fù)雜的是，穿山甲中也攜帶了一種冠狀病毒，這種病毒的受體結(jié)合域與人類的幾乎完全相同。但是其余的冠狀病毒只有90%的基因相似，因此一些研究人員懷疑穿山甲不是中間宿主。突變和重組都在發(fā)生作用，這使繪制新冠病毒譜系圖的工作越發(fā)棘手。

但過去幾個(gè)月公布的尚未經(jīng)過同行評(píng)議的研究表明，新冠病毒（或其非常相似的祖先）已經(jīng)在一些動(dòng)物體內(nèi)潛伏了幾十年。根據(jù)3月6日發(fā)布在網(wǎng)上的一篇論文，導(dǎo)致新冠病毒的冠狀病毒譜系在140多年前就與今天從穿山甲中分離出來(lái)的病毒密切相關(guān)。在過去40到70年的某個(gè)時(shí)候，新冠病毒的祖先從蝙蝠冠狀病毒版本中分離出來(lái)，后者隨后失去了其祖先中存在的有效受體結(jié)合域，但保留在新冠病毒中。4月21日發(fā)表的一項(xiàng)研究使用了一種不同的方法，得出了非常相似的結(jié)論。

這些結(jié)果表明冠狀病毒家族的悠久歷史。蝙蝠和穿山甲中的許多冠狀病毒分支可能攜帶與新冠病毒相同的致命受體結(jié)合區(qū)，包括一些可能具有類似能力導(dǎo)致大流行的病毒。第二項(xiàng)研究的合著者、加州大學(xué)伯克利分校的進(jìn)化生物學(xué)家Rasmus Nielsen說：“有必要繼續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并對(duì)通過人畜共患傳染病傳播的新病毒毒株的出現(xiàn)提高警惕。”

“一箭雙雕”

雖然已知的人類冠狀病毒可以感染多種細(xì)胞類型，但它們都主要引起呼吸系統(tǒng)的感染。不同之處在于，引起普通感冒的四種病毒很容易攻擊上呼吸道，而MERS和SARS更難控制上呼吸道，但它們更容易感染肺部細(xì)胞。

但不幸的是，新冠病毒可以非常有效地做到上述兩點(diǎn)。芝加哥大學(xué)的病理學(xué)家Shu-Yuan Xiao說，這給了它兩個(gè)立足點(diǎn)。一個(gè)鄰居的咳嗽能向你傳播10個(gè)病毒顆粒，這可能足以在你的喉嚨里引起感染。但呼吸道上的纖毛可能會(huì)發(fā)揮它們的作用，清除入侵者。Xiao表示，如果鄰居離你較近，并向你咳出100個(gè)顆粒，那么病毒可能會(huì)一路傳播到肺部。

這些不同的能力可能解釋了為什么新冠肺炎患者有如此不同的經(jīng)歷。這種病毒可以從喉嚨或鼻子開始，引起咳嗽，擾亂味覺和嗅覺，然后在那里結(jié)束?；蛘咚鼤?huì)一直到達(dá)肺部，使整個(gè)器官變得衰弱。研究冠狀病毒的愛荷華大學(xué)免疫學(xué)家Stanley Perlman說，它是如何到達(dá)那里的？是一個(gè)細(xì)胞一個(gè)細(xì)胞地移動(dòng)，還是以某種方式被沖下？目前還不清楚。

德國(guó)慕尼黑的傳染病醫(yī)師Clemens-Martin Wendtner說，可能是免疫系統(tǒng)出了問題，讓病毒潛入進(jìn)肺部。大多數(shù)感染者會(huì)產(chǎn)生中和抗體，這些中和抗體是免疫系統(tǒng)定制的，可與病毒結(jié)合并阻止其進(jìn)入細(xì)胞。但有些人似乎無(wú)法做到。這可能就是為什么有些人在出現(xiàn)輕度癥狀一周后就康復(fù)了，而另一些人則因遲發(fā)性肺部疾病而受到打擊。但是這種病毒也可以繞過喉部細(xì)胞直接進(jìn)入肺部。

Wendtner說，患者可能會(huì)患上肺炎，但不會(huì)出現(xiàn)輕微的癥狀，如咳嗽或低燒。有這兩個(gè)感染特點(diǎn)意味著新冠病毒可以將普通感冒冠狀病毒的傳播能力與MERS和SARS的致死率混合在一起。這是一種不幸而危險(xiǎn)的冠狀病毒的毒株組合。

考慮到它的近親SARS缺乏這種能力，新冠病毒在上呼吸道感染并活躍繁殖的能力令人吃驚。

上個(gè)月，Wendtner公布了他的團(tuán)隊(duì)從9名新冠肺炎患者的喉嚨中培養(yǎng)出病毒的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。結(jié)果顯示，病毒正在那里積極地繁殖和傳染。這就解釋了近親之間的一個(gè)重要區(qū)別。即使在癥狀開始前，新冠病毒就能將病毒顆粒從喉嚨中釋放到唾液中，然后很容易地在人與人之間傳播。SARS在這方面的效果要差得多，只有當(dāng)癥狀全面爆發(fā)時(shí)才會(huì)過去，這使它更容易控制。

這些差異導(dǎo)致人們對(duì)新冠病毒的殺傷力產(chǎn)生了一些困惑。一些專家和媒體報(bào)道稱，這種病毒的致死率低于SARS，因?yàn)樗鼩⑺懒思s1%的感染者，而SARS的致死率大約是新冠病毒的10倍。但是Perlman說，這種看法是錯(cuò)誤的。新冠病毒更容易感染人類，但許多感染不會(huì)發(fā)展到肺部。一旦病毒進(jìn)入肺部，可能同樣致命。

當(dāng)病毒進(jìn)入肺部時(shí)，它的作用在某些方面與呼吸道病毒的作用相似，盡管仍有許多未知之處。就像SARS和流感一樣，它會(huì)感染和破壞肺泡，肺泡是肺部的小囊，負(fù)責(zé)將氧氣輸送到血液中。當(dāng)分隔這些囊和血管的細(xì)胞屏障被破壞時(shí)，來(lái)自血管的液體泄漏進(jìn)來(lái)，阻止氧氣進(jìn)入血液。其他細(xì)胞，包括白細(xì)胞，會(huì)進(jìn)一步堵塞氣道。強(qiáng)大的免疫反應(yīng)將清除所有的這些，但免疫系統(tǒng)的過度反應(yīng)可以使組織損傷更嚴(yán)重。

Xiao說，如果炎癥和組織損傷太嚴(yán)重，肺部就無(wú)法恢復(fù)，病人就會(huì)死亡或留下疤痕。從病理學(xué)的角度來(lái)看，我們看不到太多的獨(dú)特性。

與SARS、MERS和動(dòng)物冠狀病毒一樣，對(duì)肺部的損害并不僅限于此。新冠病毒感染可引發(fā)一種過度的免疫反應(yīng)，稱為細(xì)胞因子風(fēng)暴，可以導(dǎo)致多器官衰竭和死亡。這種病毒還會(huì)感染腸道、心臟、血液、精子(像MERS一樣)、眼睛，可能還會(huì)感染大腦。

中國(guó)廣州醫(yī)科大學(xué)廣州呼吸健康研究院在抗擊SARS和新冠肺炎方面廣受贊揚(yáng)。該院副研究員關(guān)偉杰說，在新冠肺炎患者身上觀察到的腎臟、肝臟和脾臟損傷表明，病毒可以在血液中傳播，感染各種器官或組織。這種病毒可能會(huì)在血液供應(yīng)到達(dá)的任何地方感染器官或組織。

Wendtner說，雖然病毒的遺傳物質(zhì)在這些不同的組織中都出現(xiàn)了，但目前還不清楚這些損害是由病毒造成的，還是由細(xì)胞因子風(fēng)暴造成的。他說：“我們醫(yī)院正在進(jìn)行尸檢。更多的數(shù)據(jù)很快就會(huì)出來(lái)。”

無(wú)論是感染咽喉還是肺部，新冠病毒都會(huì)利用其S蛋白破壞宿主細(xì)胞的保護(hù)膜。首先，該蛋白的受體結(jié)合域與一種名為ACE2的受體結(jié)合，后者位于宿主細(xì)胞的表面。ACE2在全身各器官的動(dòng)脈和靜脈內(nèi)膜上都有表達(dá)，但在肺泡和小腸內(nèi)膜上的表達(dá)尤為密集。

圖片來(lái)源：Nature

雖然確切的機(jī)制仍然未知，但已有證據(jù)表明，病毒附著自身后，宿主細(xì)胞會(huì)在其一個(gè)專門的“切割位點(diǎn)”剪斷S蛋白，暴露出融合肽，這是幫助撬開宿主細(xì)胞膜的氨基酸鏈，使病毒膜與之融合。一旦入侵者的遺傳物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞，病毒就會(huì)控制宿主的分子機(jī)制來(lái)產(chǎn)生新的病毒顆粒。然后，這些后代離開細(xì)胞去感染其他人。

裂解位點(diǎn)

新冠病毒可以強(qiáng)行進(jìn)入細(xì)胞。SARS和它都能與ACE2結(jié)合，但是新冠病毒的受體結(jié)合域是一個(gè)特別緊密的結(jié)合。它與ACE2結(jié)合的可能性是SARS的10到20倍。Wendtner說，新冠病毒在感染上呼吸道方面表現(xiàn)得非常好，甚至可能存在第二種受體，病毒可以利用這種受體發(fā)動(dòng)攻擊。

更令人不安的是，新冠病毒似乎利用宿主體內(nèi)的furin酶來(lái)切割病毒的S蛋白。研究人員說，這令人擔(dān)憂，因?yàn)閒urin在呼吸道中含量豐富，且遍布全身。它被其他可怕的病毒用來(lái)進(jìn)入細(xì)胞，包括艾滋病毒、流感、登革熱和埃博拉病毒。相比之下，SARS使用的裂解分子則不那么常見，也沒有那么有效。

科學(xué)家認(rèn)為，furin的參與可以解釋為什么新冠病毒在細(xì)胞間、人與人之間，甚至動(dòng)物與人之間的跳躍上如此出色。美國(guó)杜蘭大學(xué)的病毒學(xué)家Robert Garry估計(jì)，新冠病毒侵入肺部的幾率是SARS的100到1000倍。他說：“當(dāng)我看到新冠病毒有那個(gè)裂解位點(diǎn)時(shí)，我那天晚上都沒睡好。”

神秘的是，這個(gè)特殊裂解位點(diǎn)的遺傳指令來(lái)自哪里。盡管這種病毒可能是通過重組獲得的，但在任何種類的其他冠狀病毒中都沒有發(fā)現(xiàn)這種特殊的結(jié)構(gòu)。確定病毒的來(lái)源可能是這個(gè)謎題中的最后一塊，它將決定哪種動(dòng)物是讓病毒傳播到人類的墊腳石。

“結(jié)束游戲”

一些研究人員希望，隨著時(shí)間的推移，新冠病毒會(huì)通過一系列的突變而減弱，這些突變使病毒適應(yīng)人類的生存。按照這個(gè)邏輯，它將變得不那么致命，有更多的機(jī)會(huì)傳播。但是研究人員還沒有發(fā)現(xiàn)這種減弱的跡象，可能是因?yàn)椴《居行У幕蛐迯?fù)機(jī)制。研究冠狀病毒的廣州中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長(zhǎng)郭德銀說：“新冠病毒的基因組非常穩(wěn)定，我沒有看到任何由病毒突變引起的致病性變化。”

Rambaut也懷疑，隨著時(shí)間的推移，病毒會(huì)變得更溫和，從而使宿主免受感染。他說：“事實(shí)并非如此，只要它能成功地感染新細(xì)胞，繁殖并傳播給新細(xì)胞，它是否會(huì)傷害宿主并不重要。”

但也有人認(rèn)為有可能出現(xiàn)好的結(jié)果。世界衛(wèi)生組織SARS研究和流行病學(xué)部門負(fù)責(zé)人Klaus Stohr說，它可能會(huì)給人們提供至少部分保護(hù)的抗體。免疫系統(tǒng)不會(huì)是完美的，再次被感染的人仍然會(huì)出現(xiàn)輕微的癥狀，就像他們現(xiàn)在在普通感冒中所表現(xiàn)出來(lái)的那樣，而且也會(huì)出現(xiàn)罕見的嚴(yán)重疾病的例子。但是這種病毒的校對(duì)機(jī)制意味著它不會(huì)很快變異，而且被感染的人將保持強(qiáng)有力的保護(hù)。

Stohr說：“到目前為止，最有可能的情況是，病毒將在相對(duì)較短的時(shí)間內(nèi)繼續(xù)傳播并感染世界大多數(shù)人口，這可能意味著一兩年時(shí)間。之后，病毒將繼續(xù)在人群中傳播，可能會(huì)永遠(yuǎn)地傳播下去。就像那四種比較溫和的人類冠狀病毒一樣，新冠病毒會(huì)持續(xù)傳播，并主要引起輕微的上呼吸道感染。”

他補(bǔ)充說：“出于這個(gè)原因，疫苗就沒有必要了。”

之前的一些研究也支持這一觀點(diǎn)。有研究顯示，當(dāng)人們接種普通感冒的冠狀病毒229E時(shí)，其抗體水平在兩周后達(dá)到峰值，在一年后才略有上升。這并沒有阻止一年后的感染，但隨后的感染幾乎沒有癥狀，病毒脫落的時(shí)間也更短。

OC43冠狀病毒為這次大流行的走向提供了一個(gè)模型。這種病毒也使人類患上普通感冒，但比利時(shí)魯汶大學(xué)的基因研究表明，OC43在過去可能是一個(gè)殺手。這項(xiàng)研究表明，1890年左右，OC43從牛身上溢出到人類身上，而牛是被老鼠感染的。科學(xué)家們認(rèn)為OC43是1889-1990年世界范圍內(nèi)導(dǎo)致超過100萬(wàn)人死亡的大流行的罪魁禍?zhǔn)?，而那?chǎng)大流行以前被歸咎于流感。今天，OC43繼續(xù)廣泛傳播，可能是因?yàn)橐呀?jīng)形成了群體免疫。

但即使這一過程降低了OC43的致命性，目前也還不清楚新冠病毒是否會(huì)發(fā)生類似的情況。在猴子身上的一項(xiàng)研究表明，它們保留了對(duì)新冠病毒的抗體，但研究人員只報(bào)告了感染后的第一個(gè)28天，所以還不清楚免疫能維持多長(zhǎng)時(shí)間?？筍ARS的抗體濃度在2-3年期間也顯著下降。這些降低的水平是否足以預(yù)防感染或降低嚴(yán)重程度還沒有測(cè)試。貓、牛、狗和雞似乎對(duì)有時(shí)會(huì)感染它們的致命冠狀病毒沒有免疫力，這使獸醫(yī)多年來(lái)一直在爭(zhēng)搶疫苗。

盡管人們對(duì)新冠病毒是否有免疫力存在種種疑問，但一些國(guó)家仍在提倡給康復(fù)者發(fā)放“免疫護(hù)照”的想法，讓他們?cè)诓粨?dān)心被感染或感染他人的情況下冒險(xiǎn)外出。

許多科學(xué)家對(duì)較溫和的冠狀病毒是否曾像新冠病毒一樣具有殺傷力持保留意見。Perlman說，人們喜歡認(rèn)為“其他的冠狀病毒很可怕，后來(lái)變得溫和了”。這只是一種樂觀的思考方式，但我們現(xiàn)在還沒有證據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

Profile of a killer: the complex biology powering the coronavirus pandemic

https://www.nature.com/articles/d41586-020-01315-7