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昆明植物所合作揭示核心表觀(guān)遺傳調(diào)控復(fù)合物的二聚化新機(jī)制
PRC2作為真核生物發(fā)育調(diào)控與腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵表觀(guān)遺傳調(diào)控樞紐，其功能異常與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。近日，中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與天然藥物全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室與德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心、廈門(mén)大學(xué)等單位合作，在國(guó)際期刊Nature Communications上發(fā)表題為EPOP restricts PRC2.1 targeting to chromatin by directly modulating enzyme complex dimerization的研究論文，深入揭示PRC2.1特異性輔助因子EPOP通過(guò)結(jié)構(gòu)競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制調(diào)控復(fù)合物二聚化狀態(tài)的新機(jī)制。
晶體結(jié)構(gòu)顯示EPOP直接競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合PRC2.1的核心互作界面，特異性破壞PHF19介導(dǎo)的二聚化穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，促使PRC2.1從具有高染色質(zhì)親和力的二聚態(tài)向低親和力單體態(tài)轉(zhuǎn)變。在干細(xì)胞分化模型中，EPOP功能缺失導(dǎo)致全基因組范圍內(nèi)PRC2.1染色質(zhì)占據(jù)顯著增強(qiáng)，并引發(fā)關(guān)鍵發(fā)育調(diào)控基因位點(diǎn)的異常沉默。
該機(jī)制為理解腫瘤演進(jìn)過(guò)程中PRC2功能失調(diào)提供了新的理論視角：EPOP作為內(nèi)源性變構(gòu)調(diào)節(jié)因子，可通過(guò)精準(zhǔn)調(diào)控PRC2的二聚化平衡，維持腫瘤相關(guān)基因的表觀(guān)遺傳可塑性;其功能紊亂可能破壞這一平衡，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。此項(xiàng)研究不僅從結(jié)構(gòu)層面闡明PRC2活性調(diào)控的關(guān)鍵分子機(jī)制，更為研發(fā)靶向PRC2二聚化界面的新型表觀(guān)遺傳治療策略提供重要理論依據(jù)。
該研究由中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與天然藥物全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心及廈門(mén)大學(xué)合作完成。中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所龔利虎研究員和德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心劉修利博士、楊鑫、余澤和Younus Bhat博士為共同第一作者，德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心劉欣教授和邢超教授為共同通訊作者。上述研究受中國(guó)科學(xué)院B類(lèi)先導(dǎo)專(zhuān)項(xiàng)和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院等資助。
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