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《科學》重磅：中國科學家揭開鹿茸再生之謎！蘊藏器官再生的新希望
▎藥明康德內(nèi)容團隊編輯
在各種各樣的哺乳動物中，鹿有著獨一無二的本領：鹿角每年定期脫落，隨后又會重新從頭頂冒出來，最終長得比前一年還要大，造型更復雜。與牛羊角不同，鹿角是一個實質的完整器官，每年再生的鹿角是哺乳動物中唯一能在自然情況下周期性完全再生的器官。
新長出的鹿角，里面是軟骨，表面有一層帶絨毛的皮膚，分布著大量血管和神經(jīng)，這個階段的鹿角有個我們熟悉的名稱：鹿茸。鹿茸的生長速度快得驚人?？茖W家們測量過，鹿茸快速生長的季節(jié)，每天可長2~3厘米，3個月內(nèi)長度達到1.2米。
鹿茸究竟是如何實現(xiàn)如此快速、完整的再生的？今天最新一期《科學》雜志上，中國科學家揭示了鹿茸再生背后的奧秘。
西北工業(yè)大學生態(tài)環(huán)境學院邱強教授和王文教授團隊、空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院黃景輝教授團隊、長春科技學院李春義教授團隊與吉林農(nóng)業(yè)大學李志鵬教授團隊等通力合作，首次在鹿角中發(fā)現(xiàn)、鑒定并分離了一群具有強大骨再生潛能的干細胞群。這一發(fā)現(xiàn)對于骨再生和骨損傷修復有重要的轉化研究潛能，給哺乳動物器官再生、器官損傷修復帶來新的洞見。
為了理解鹿角再生的細胞和分子機制，研究人員收集了鹿角再生連續(xù)8個階段的樣本，建立單細胞分辨率的鹿角再生發(fā)育細胞圖譜，包括：間質細胞（PMCs），成纖維細胞，軟骨細胞，成骨細胞，免疫細胞，內(nèi)皮細胞和血管周細胞等。其中，研究人員識別出一個間質細胞類群，在鹿角再生中發(fā)揮重要作用。
▲完全骨化的鹿角在春天從角柄（pedicle）脫落，隨后新茸從愈合的角柄處開始再生，夏季進入快速生長期（圖片來源：參考資料[1]）
在對細胞類型進行更為細致的劃分后，研究人員分析了鹿角再生過程中細胞圖譜的動態(tài)變化。他們發(fā)現(xiàn)，在鹿角脫落前和再生0天時，再生組織主要由3類間質細胞組成（PMC1，PMC2，PMC3）；而到再生5天時，細胞異質性明顯增加，出現(xiàn)了第四個間質細胞類群，即PMC4細胞群。
接下來一組實驗，展示了這群PMC4細胞的強大骨再生能力。研究人員分別將不同階段的鹿茸組織移植到裸鼠（不會產(chǎn)生免疫排異）模型中，可以看到：移植再生0天鹿茸組織最終形成的組織以成纖維細胞為主；移植再生5天鹿茸組織后，裸鼠在45天后形成了類似鹿角的組織（骨和軟骨組織）。進一步實驗則證實，再生的骨和軟骨來自于移植組織而非裸鼠本身。
▲鹿茸關鍵的再生祖細胞使裸鼠頭上長出了“鹿角”狀結構（圖片來源：參考資料[1]）
這些PMC4細胞特異高表達TNN、TNC、PTN、DLX5等再生相關基因，并且PMC4可以向下分化為成軟骨細胞和軟骨細胞，都表明PMC4是鹿角骨再生的關鍵細胞群。
基于上述結果，研究人員將再生5天組織定義為“鹿角再生芽基”，將PMC4細胞群定義為“鹿角芽基祖細胞”（antler blastema progenitor cells, ABPCs）。
研究作者將鹿角再生芽基的單細胞轉錄組數(shù)據(jù)與可再生的小鼠指尖、不可再生的小鼠指尖、蠑螈四肢和斑馬魚尾鰭的再生芽基單細胞轉錄組數(shù)據(jù)進行了分析比較，發(fā)現(xiàn)可再生的小鼠指尖芽基中存在類似于ABPCs的細胞群，而其它芽基中不存在這群細胞。這一差異提示，哺乳動物與其它非哺乳動物有著不同的再生機制，而ABPCs或許在哺乳動物的附肢再生中發(fā)揮重要作用。
▲ABPCs可能是哺乳動物附肢再生中發(fā)揮重要作用的細胞群，并且與其它非哺乳動物的再生機制不同（圖片來源：參考資料[2]）
隨著研究人員對ABPCs的分析逐步深入，鹿角能夠快速生長的奧秘也隨之揭開。
利用表面特征標志物（FGFR2和CX43），研究人員將ABPCs從鹿角再生5天組織中分離出來進行研究。相比人類骨髓干細胞（BMSCs），ABPCs有更強的自我更新能力，以及更顯著的成軟骨和成骨的能力。
裸鼠腎囊膜下異位成骨模型以及兔子骨缺損修復模型的實驗結果，進一步證實ABPCs的骨骼修復能力顯著優(yōu)于大鼠BMSCs，為骨骼再生醫(yī)學研究提供了一類新的干細胞類群。
為了進一步研究鹿角快速生長的細胞和分子機制，作者對鹿角快速生長階段生長中心的5個組織層進行了單細胞轉錄組測序以及Bulk轉錄組測序，發(fā)現(xiàn)ABPCs位于鹿角的尖部，提供了鹿角持續(xù)生長的干細胞池。通過與小鼠胚胎骨骼發(fā)育單細胞數(shù)據(jù)的比較，作者鑒定出了151個與骨骼發(fā)育相關的保守基因，涉及MAPK、BMP和TGFβ等信號通路。
▲鹿角快速生長的細胞和分子機制（圖片來源：參考資料[1]）
研究團隊最后總結說：“這項工作建立了鹿角再生全周期的時間-空間細胞圖譜，系統(tǒng)描述了鹿角再生和快速生長的細胞分子機制；鑒定出一類哺乳動物特有的干細胞群，發(fā)現(xiàn)該細胞群展現(xiàn)出了極強的自我更新及骨骼修復的能力。該研究為理解哺乳動物再生提供了全新的認知，同時為再生醫(yī)學提供了新的研究方向。”
▲研究團隊在鹿角中找到了器官再生的新希望（圖片來源：邱強教授供圖）
該項目得到了國家重點研發(fā)計劃，國家自然科學基金，中國科學院戰(zhàn)略性先導科技專項，西北工業(yè)大學和陜西省專項資金的資助。
來源：
學術經(jīng)緯
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