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朱平課題組在乙酰化10-DAB為巴卡亭III研究中取得新進(jìn)展
近日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所朱平研究員課題組在《Acta Pharmaceutica Sinica B》(2021,11(10):3322-3334) (IF: 11.413)正式發(fā)表了題為“Construction of acetyl-CoA and DBAT hybrid metabolic pathway for acetylation of 10-deacetylbaccatin III to baccatin III”的論文，報(bào)道了紫杉醇工業(yè)半合成中無(wú)需添加乙酰輔酶A由10-去乙酰巴卡亭III (10-DAB)大規(guī)模生產(chǎn)巴卡亭III(baccatin III)的方法。
當(dāng)前，化學(xué)半合成紫杉醇主要是以10-DAB為原料，在C10和C13添加側(cè)鏈，已成為臨床供應(yīng)該制劑的主要途徑之一?；瘜W(xué)合成或體外酶促10-DAB的C10-羥基乙?；瘲l件較為苛刻，且乙?；w成為限制因素。朱平課題組通過(guò)模塊工程策略重構(gòu)了大腸桿菌BL21(DE3)中的乙酰輔酶A生物合成途徑，在高產(chǎn)乙酰輔酶A的底盤細(xì)胞基礎(chǔ)上引入10-去乙酰巴卡亭III-10-β-O-乙酰轉(zhuǎn)移酶（DBAT）基因，構(gòu)建成以重組R10細(xì)胞為代表的微生物細(xì)胞工廠，實(shí)現(xiàn)以內(nèi)源性的乙酰輔酶A為乙?；w、以飼喂的10-DAB為乙?；w，經(jīng)由DBAT酶法合成巴卡亭III。隨后，對(duì)工程菌的培養(yǎng)條件和酶促反應(yīng)條件分別進(jìn)行搖瓶水平和生物反應(yīng)器水平的優(yōu)化，當(dāng)10-DAB投料量為6 g/L時(shí)，巴卡亭III在生物反應(yīng)器中的產(chǎn)量可高達(dá)4.6 g/L(如圖所示)。該研究結(jié)果為部分實(shí)現(xiàn)酶學(xué)方法在紫杉醇化學(xué)半合成中的應(yīng)用奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，具有潛在的應(yīng)用前景。
Figure 1 Construction of acetyl-CoA and DBAT hybrid metabolic pathway for acetylation of 10-deacetylbaccatin III to baccatin III.
藥物研究所朱平研究員為該論文的通訊作者，王豪、張波泳為論文的共同第一作者。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金(81573325)、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃(2018YFA0901900，2020YFA0908003)、藥物創(chuàng)新重大項(xiàng)目(2018 ZX09711001- 006-001)、CAMS 醫(yī)學(xué)創(chuàng)新基金 (2017-I2M-2-004，2019-I2M-1-005)和 PUMC 合成生物學(xué)學(xué)科發(fā)展(201920100801)等項(xiàng)目資助。
原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383521001015
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