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文 |21新健康 朱萍

近日，一封公開信在醫(yī)藥圈引起軒然大波。

3月22日，湛江安度斯生物公司發(fā)布消息稱，受國家政策影響，內(nèi)毒素檢測試劑所用原料鱟（hòu）被列為國家二級保護動物（國家林業(yè)和草原局、農(nóng)業(yè)農(nóng)村部2021年2月25日公告），意味著BET試劑原料將受到嚴格的管控，擔(dān)憂國內(nèi)藥品、醫(yī)療器械的放行即將面臨困境。

鱟是一種4億多年前就已存在的生物，有“活化石”之稱。其血液由于含銅的蛋白質(zhì)結(jié)合物，呈藍色，具有很高的藥用價值，系內(nèi)毒素檢測試劑的原料。鱟試劑接觸含內(nèi)毒素的注射劑樣品后會凝固，這種檢測方法便捷、省力，是目前收錄在藥典中的首選檢測法。

若鱟制劑斷供，注射劑將受到很大影響。據(jù)國家藥監(jiān)局數(shù)據(jù)查詢，以“注射”為關(guān)鍵詞能搜到32257條藥物，按照湛江安度斯的說法，這也就意味著，中國將有三萬多款藥物的質(zhì)檢工作會受到嚴重影響。

目前能生產(chǎn)鱟試劑的國家主要有美國、日本、中國等。而在國內(nèi)，生產(chǎn)鱟試劑的廠家除了湛江安度斯外，還有福州新北生化工業(yè)有限公司、廈門鱟試劑生物科技股份有限公司、湛江博康海洋生物公司等。

3月26日，21新健康記者撥打上述公司電話，多家都處于忙線中，廈門鱟試劑生物（以下簡稱鱟生科）一位負責(zé)人表示，近日咨詢電話特別多，目前公司生產(chǎn)等未有任何影響。與此同時，記者也聯(lián)系了多家注射劑生產(chǎn)企業(yè)，大多數(shù)都在觀望進一步進展再做相應(yīng)的應(yīng)對措施，但都表示，希望國家政策不要一刀切，因事而易。

湛江安度斯在公開信中表示，雖然近年來出現(xiàn)了重組C因子（rFC）等其他檢測方法，但皆因尚未成熟而對藥品安全存在威脅，仍處在另類方法之列，使用前需依藥典范例進行方法學(xué)驗證。但迫于形勢，公司決定分別在今年6月30日及12月31日停止供應(yīng)數(shù)種資源消耗最嚴重的產(chǎn)品，并準備了動態(tài)顯色法（mKCA）和凝膠法（mGEL）。

與安度斯的態(tài)度不同，3月25日，廈門鱟生科發(fā)布了《廈門鱟生科關(guān)于正常生產(chǎn)銷售鱟試劑的聲明》，并認為“某外資企業(yè)”發(fā)布公告“造成我國醫(yī)藥行業(yè)的恐慌”，聲明稱“盡力滿足廣大用戶需求”。

有專業(yè)人士指出，試劑供應(yīng)緊張甚至未來斷供后，即使轉(zhuǎn)用上述C因子方法，由于現(xiàn)行藥典尚未收載，方法學(xué)驗證和質(zhì)量標準的變更也費時費力。另一醫(yī)藥行業(yè)資深人士向21新健康記者指出，鱟試劑涉及面實在太廣泛了，暫時不可替代又是產(chǎn)業(yè)、民生急需，建議具體問題具體分析，在藥典基礎(chǔ)上單獨出臺一個細則管理辦法。

藍色血液的“活化石”

鱟俗名馬蹄蟹，是一種水生野生動物，被國際自然保護聯(lián)盟（IUCN）列入紅色名錄瀕危名單和極危名單中。鱟科動物現(xiàn)存4個種，僅分布于北美和亞洲海域，其藍色血液作為原料生產(chǎn)鱟試劑，用于檢測注射劑成品的內(nèi)毒素項目。

鱟血液的這一應(yīng)用，源于其神奇的功能。鱟的血細胞非常原始，沒有分工，只有一種變形細胞，但就是這種簡單原始的血液接觸到病菌的毒素時，會產(chǎn)生神奇的反應(yīng)——血液中的變形細胞會釋放出一種凝固蛋白，導(dǎo)致血液迅速凝固，形成一道屏障，使病菌不能繁殖，并阻止其他細菌的入侵。

19世紀50年代，科學(xué)家在研究鱟的血液循環(huán)時發(fā)現(xiàn)，大面積感染了革蘭氏陰性菌的鱟尸體內(nèi)，血液都凝結(jié)成了膠體狀。經(jīng)過多次試驗，科學(xué)家確定了內(nèi)毒素會激活鱟血液里的一種酶，使得血液凝固，后在鱟的藍色血液中提取出一種凝血劑，稱為鱟試劑。

這種鱟試劑不僅能馬上檢查出患者是否被細菌感染，對急癥患者作出快速診斷，還可應(yīng)用在藥品和醫(yī)療用品的檢測上，簡單又可靠地發(fā)現(xiàn)其中是否含有病原菌。

我們注射的疫苗就要通過鱟試劑的檢測。在鱟試劑中滴入注射液，如果試劑立即凝固或變色，就說明注射液內(nèi)含有致病的細菌內(nèi)毒素；如果試劑不凝固，說明疫苗是安全的。

此外，鱟試劑還廣泛應(yīng)用于檢測飲用水、牛奶、罐頭等食品是否受到細菌污染。湛江安度斯表示，鱟法自30年前就在中國取代兔法廣泛使用，其可靠性不容置疑。

所謂兔法，是最開始檢測細菌內(nèi)毒素所用的方法，將樣品注射到兔子體內(nèi)后，30分鐘一測體溫，看有無發(fā)熱。目前藥典中還保存著用兔的熱原檢查，熱原即所有引起機體發(fā)熱的物質(zhì)統(tǒng)稱，細菌內(nèi)毒素也屬于熱原的一種。兔法雖然能囊括熱原，但使用起來非常耗時耗力，要提前7天測兔子體溫，三周內(nèi)同一只兔子只能使用一次。

不過相對于兔法，鱟法也有其“致命缺陷”。盡管鱟試劑的生產(chǎn)已經(jīng)有多年歷史，但方式并沒有太大變化，仍是直接采取鱟的血液，幾乎取血一只死一只，而鱟無法人工養(yǎng)殖。

在此背景下，從1995年開始，美國東海岸的科研機構(gòu)和民間保護團體就北美鱟展開保護行動和立法建議。從2006年起，美國各州出臺了嚴格的美洲鱟捕撈以及取血管理政策。美國聯(lián)邦藥品監(jiān)督管理局（FDA）嚴格要求藥企對鱟進行活體抽血，要保證15%以下的死亡率，抽完血之后必須將鱟放歸大海。

今年2月5日，我國國家林業(yè)和草原局、農(nóng)業(yè)農(nóng)村部頒布公告，將中國鱟及圓尾鱟列為國家二級保護野生動物。

斷供風(fēng)險

而這一公告將引發(fā)一連串反應(yīng)。

湛江安度斯表示，此法之頒布，意味著鱟試劑原料將受到嚴格的管控，湛江安度斯必須謹慎運用以延長現(xiàn)有鱟血的存量，并且迫于形勢決定在以下時間點停止供應(yīng)數(shù)種資源消耗最嚴重的產(chǎn)品：

單支凝膠法鱟試劑（0.1mL）：靈敏度0.5、0.25、0.125、0.06 EU/mL，將于今年6月30日停產(chǎn)。

四次裝凝膠法鱟試劑（0.5mL）：靈敏度0.25、0.125EU/mL，將于今年12月31日停產(chǎn)。

湛江安度斯坦言，此前并非未預(yù)見鱟資源稀缺的趨勢，故已在研發(fā)減少資源消耗的技術(shù)上投入多年心力，同時準備了兩套方案備選，分別為：動態(tài)顯色法（mKCA）和凝膠法（mGEL）。

動態(tài)顯色法是2020版中國藥典所列六種方法中，能滿足標準曲線范圍廣、提供電子式數(shù)據(jù)及報告、故而數(shù)據(jù)可靠的高通量方法；而mKCA則是動態(tài)顯色法試劑，只消耗傳統(tǒng)鱟試劑的1/8資源。過去幾年來，mKCA已成為國內(nèi)150多家客戶使用的成熟產(chǎn)品。凝膠法產(chǎn)品mGEL的設(shè)計，在減少鱟資源消耗的同時只需簡單的驗證工作即可使用。其配方與ZACB現(xiàn)有凝膠完全相同，將試劑從安瓿瓶中移至試管內(nèi)進行反應(yīng)（每支試劑對應(yīng)12支試管）。測試體積為50uL，降為原來的一半，但仍然符合2020年版藥典1:1樣品與鱟試劑溶液體積比例的要求。

實際上，為了保護鱟資源，近年來科學(xué)界也在尋找一些替代方法，如重組C因子（rFC）等。

重組C因子（rFC）利用重組技術(shù)合成的內(nèi)毒素特異性酶，活化后可直接與熒光底物作用，產(chǎn)生與內(nèi)毒素濃度成比例的熒光信號，從而實現(xiàn)定量。但因尚未成熟而對藥品安全存在威脅，故仍處在另類方法之列，使用前需依藥典范例實行方法學(xué)驗證。

產(chǎn)業(yè)危機

鱟生科在2019年財報中介紹，目前我國有5家企業(yè)具有鱟試劑生產(chǎn)資質(zhì)。21新健康從行業(yè)信息了解到，這些企業(yè)都有幾十年歷史，主要分布在沿海，包括福州新北生化工業(yè)有限公司、廈門鱟試劑生物科技股份有限公司，湛江安度斯生物有限公司及湛江博康海洋生物公司等。

湛江安度斯是CRL（美國查爾斯河公司，Charles River Laboratories International, Inc.）1997年在華收購的控股合資企業(yè)，經(jīng)廣東省食品藥品監(jiān)督管理局批準鱟試劑生產(chǎn)，一直致力于細菌內(nèi)毒素檢測產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)和銷售，是中國細菌內(nèi)毒素檢測領(lǐng)域的先驅(qū)。

湛江博康海洋生物有限公司官網(wǎng)顯示，其是研究、生產(chǎn)海洋生化藥物與體外診斷試劑的高新技術(shù)企業(yè)，從事鱟試劑研制與細菌內(nèi)毒素檢查法研究已有36年，在四年內(nèi)成功研發(fā)鱟試劑。公司研制的鱟試劑及體外診斷試劑的特異性高、品質(zhì)穩(wěn)定。

福州新北生化工業(yè)有限公司1995年由歸國留學(xué)學(xué)者丁友玲女士組建。丁友玲在上個世紀80年代初期成功研究鱟試劑，獲衛(wèi)生部重大成果甲級獎。其在留學(xué)日本期間從事內(nèi)毒素標準品和鱟血凝固機制方面研究，在國際學(xué)術(shù)會議和刊物發(fā)表多篇論文。歸國后引進所學(xué)國外先進技術(shù)、先進設(shè)備，組建當(dāng)時國內(nèi)同行業(yè)中先進的鱟試劑生產(chǎn)流水線。福州新北生化工業(yè)有限公司產(chǎn)品目前已占全國三分之一的藥品領(lǐng)域市場份額。

廈門鱟試劑生物科技股份有限公司（鱟生科）是中國最早的鱟試劑銷售及服務(wù)提供商，于1995年全國首創(chuàng)特異性鱟試劑，目前已在新三板上市，2019年公司營業(yè)收入28,232,135.14元，同比增長6.04%，實現(xiàn)歸屬于上市公司股東的凈利潤7,457,218.21元，同比減少8.08%。

21新健康記者致電上述多家企業(yè)，大多都在忙線中，部分接通后工作人員也是匆忙回復(fù)，稱近期暫時都沒有受到太大影響，但咨詢的上下游企業(yè)很多，然后匆匆掛斷電話。

而記者致電多家注射劑生產(chǎn)企業(yè)，工作人員均表示在進一步觀望中。

根據(jù)國家藥監(jiān)局數(shù)據(jù)查詢，以“注射”為關(guān)鍵詞能搜到32257條藥物，按照湛江安度斯的說法，意味著中國有三萬多款藥物的質(zhì)檢工作會受到嚴重影響。

有專業(yè)人士指出，試劑供應(yīng)緊張甚至未來斷供后，即使轉(zhuǎn)用上述C因子方法，由于現(xiàn)行藥典尚未收載，方法學(xué)驗證和質(zhì)量標準的變更也將費時費力。

鱟生科在2019年財報中介紹稱，隨著人們對野生動物保護意識的提高，鱟血細胞供應(yīng)商越發(fā)重視鱟血采集的可持續(xù)性，會合理利用鱟的價值，適量采血。一只鱟所采集的血液大約占其總血量的三分之一，并對將采集過的鱟以特殊符號進行標記，暫時放置養(yǎng)殖。待漁民下次送來新的鱟時，會將標記過的鱟取回放生至離抓捕處較遠的海域。

然而，盡管上述采集工藝和處理方式可避免鱟在短期內(nèi)大量減少，但由于海洋環(huán)境污染及人為捕殺等因素，鱟的數(shù)量依然存在不斷減少的風(fēng)險，進而影響到鱟血細胞供應(yīng)的持續(xù)性，對公司日后經(jīng)營產(chǎn)生重大不利影響。

對此，鱟生科也采取了應(yīng)對措施，包括建立新的大規(guī)模天然鱟繁殖保護基地，用人工授精方法大量繁育鱟的種苗放流大自然，積極向國家相關(guān)部門提出建立保護和利用鱟資源的框架制度，加強對中國鱟的保護，限制商販對于鱟的售賣、捕獵和利用鱟進行甲殼素的制造、生產(chǎn)。同時，鱟生科應(yīng)用基因工程技術(shù)，研究不依賴天然鱟的基因重組試劑，以擺脫傳統(tǒng)用于內(nèi)毒素檢測的鱟試劑對天然鱟資源的依賴；另一方面加緊研發(fā)超微量快速檢測的鱟試劑，以更加充分地利用鱟資源，保護天然鱟。此外還組織參與鱟放流活動，保護鱟資源，改進鱟養(yǎng)殖技術(shù)，提高鱟血利用率。

保護VS藥用？

2月5日，我國最新國家重點保護野生動物名錄正式公布，這是我國根據(jù)野生資源變動情況和最新研究成果，32年來首次對名錄進行大調(diào)整。

新名錄共列入野生動物980種和8類，包括國家一級保護野生動物234種和1類、國家二級保護野生動物746種和7類。其中686種為陸生野生動物，294種和8類為水生野生動物。鱟即屬于國家二級保護野生動物的一種。

我國野生動物法是為保護、拯救珍貴、瀕危野生動物，保護、發(fā)展和合理利用野生動物資源，維護生態(tài)平衡而制定，自1989年3月1日起施行，期間歷經(jīng)2004年、2009年、2016年、2018年四次修訂，但歷次修訂中，野生動物的“使用”問題一直“猶抱琵琶半遮面”。

1988年至2009年版本中，對野生動物管理提到“因科學(xué)研究、馴養(yǎng)繁殖、展覽或者其他特殊情況，需要捕捉、捕撈國家一級保護野生動物的，必須向國務(wù)院野生動物行政主管部門申請?zhí)卦S獵捕證；獵捕國家二級保護野生動物的，必須向省、自治區(qū)、直轄市政府野生動物行政主管部門申請?zhí)卦S獵捕證”。

2016年及2018年版本中都提到，因科學(xué)研究、人工繁育、公眾展示展演、文物保護或者其他特殊情況，需要出售、購買、利用國家重點保護野生動物及其制品的，應(yīng)當(dāng)經(jīng)省、自治區(qū)、直轄市人民政府野生動物保護主管部門批準，并按照規(guī)定取得和使用專用標識，保證可追溯，但國務(wù)院對批準機關(guān)另有規(guī)定的除外。

此外在2018年版本中，也首次提到藥用的問題：“野生動物及其制品作為藥品經(jīng)營和利用的，還應(yīng)當(dāng)遵守有關(guān)藥品管理的法律法規(guī)。”這是現(xiàn)行有效的《野保法》中，唯一公開的關(guān)于野生動物藥用的表述。除此以外，再無任何關(guān)于藥用或者藥品經(jīng)營和利用等的條款。

在湖北環(huán)源律師事務(wù)所環(huán)境公益律師曾祥斌看來，上述表述不是對“藥品經(jīng)營行為”的直接規(guī)范，而只是指引一個方向，開一個口子，讓野生動物的管理從“保護法”領(lǐng)域轉(zhuǎn)到“藥品法”領(lǐng)域。

他認為，“還應(yīng)當(dāng)遵守”這句話，本就說明對于野生動物的保護需要在藥品管理法律與野生動物保護法律之間交叉覆蓋，按其乘積兼顧保護與藥用。按理說，它們頭上有雙重法律規(guī)制，理應(yīng)得到周到的照顧。但實際上，“保護法”把它們推給了“藥品法”，放棄了對它們的保護；“藥品法”則專注于它們的利用價值，不負責(zé)保護。結(jié)果就是，法律上的雙重照顧演變成了“混合雙打”。

2020年2月24日，全國人大常委會發(fā)布了《關(guān)于全面禁止非法野生動物交易、革除濫食野生動物陋習(xí)、切實保障人民群眾生命健康安全的決定》，其中第4條說：“因科研，藥用，展示等特殊情況，需要對野生動物進行，非食用性利用的，應(yīng)當(dāng)按照國家有關(guān)規(guī)定，實行嚴格審批和檢疫檢驗。”

這是法律中首次、明確、公開地承認對野生動物的藥用問題。但曾祥斌認為，野生動物保護法本應(yīng)全面、徹底地從保護野生動物的角度，將現(xiàn)實情況一一列舉并細致規(guī)范，正面涉及野生動物藥用的法律規(guī)制。

一位資深律師也向21新健康記者表示，我國野生動物法在逐步完善及修訂中，涉及藥用方面也沒有明確細則，在遇到類似鱟制劑這樣涉及產(chǎn)業(yè)、民生等問題時，需要進一步的分析，甚至單出相關(guān)管理條例。

但浙江京衡（寧波）律師事務(wù)所律師章李認為，野生動物保護法所謂的“一刀切”，是限制食用為目的，但實際上并未限制藥用。野生動物的藥用等特殊使用的審批程序，在《野生動物保護法》第二十七條——二十九條及配套法律法規(guī)和地方規(guī)章中進行了明確。

野生動物如何進入到藥用程序，本就是《野生動物保護法》及其配套法律法規(guī)和地方規(guī)章等的管理范疇，而《藥品管理法》管轄的是野生動物進入藥用領(lǐng)域后，如何成為藥品的相關(guān)審批和監(jiān)督工作，互相分工，不存在互相推諉的情形。

雖然國家重點保護的野生動物在進入藥用領(lǐng)域受到一定限制，導(dǎo)致成本增加，但是這種限制是非常有必要的，否則生物多樣性和生態(tài)平衡會受到嚴峻挑戰(zhàn)。同時國家層面并未完全禁止受保護的野生動物進入藥用領(lǐng)域，只是采取馴養(yǎng)為主、狩獵為輔的原則，并著有嚴格的審批和監(jiān)督程序。最新修訂的《野生動物保護法》中第二十七條等規(guī)定，將這一職能交給了國務(wù)院及省級野生動物保護主管部門，對此各級行政部門均有明確規(guī)定和審批程序。

所以，一旦某類野生動物進入了國家重點保護動物范圍，進入藥用領(lǐng)域就應(yīng)當(dāng)受到嚴格審批和監(jiān)督，國家層面很難再“開一道口子”，否則難以保護此類野生動物的種群數(shù)量和持續(xù)性。